鄭麗英(綜述)，謝建新(審校)

(石河子大學醫(yī)學院新疆地方病與民族高發(fā)病省部共建重點實驗室，新疆石河子 832000)

肥胖是一種慢性營養(yǎng)性疾病，本質是機體控制能量代謝平衡機制紊亂，從而使體內脂肪堆積過多和(或)分布異常，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。肥胖導致炎癥，進而誘導的胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)生的關鍵［1］。肥胖及與肥胖相關的疾病(如胰島素抵抗、2型糖尿病及代謝綜合征等)已經(jīng)成為危害人類健康的嚴重疾?。?］?，F(xiàn)代生活方式的改變和過度營養(yǎng)所導致的肥胖已成為嚴重的世界性健康問題，截止2008年，全球超重人數(shù)約為15億(體質量指數(shù)＞28 kg/m2)，其中肥胖人數(shù)約為5億(體質量指數(shù)＞30 kg/m2)［3］。食物的攝入和能量消耗之間的平衡控制著體質量。腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)在真核細胞廣泛存在，是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶。AMPK對機體能量代謝平衡起著中樞調節(jié)作用，一旦激活AMPK，關閉如脂肪酸酸、三酰甘油、膽固醇等合成代謝途徑，開啟如糖酵解、葡萄糖攝取和脂肪酸氧化等分解代謝途徑［4］。此外，AMPK通過介導某些激素和細胞因子的釋放和表達，作用于下丘腦攝食中樞，調節(jié)攝食行為，引起肥胖或體質量減輕［5］。因此，AMPK信號通路有望成為治療肥胖的藥理學靶點。

1 AMPK的分子結構和組織分布

AMPK是一種高度保守異源三聚體蛋白，由α、β、γ 3個亞單位組成。每種亞單位存在2～3種亞型(αl、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)，可以形成 12 種不同的復合物［4］。這些組合賦予AMPK復合物不同的屬性，并顯示相對組織特異性。α亞單位是AMPK的主要催化亞單位，β和γ亞單位起調節(jié)作用。AMPK各亞單位在組織分布不同。α1分布較廣，主要表達于腎、肝、肺、心肌和腦組織，研究還發(fā)現(xiàn)α1定位于胞質。α2主要表達在骨骼肌、心肌和肝臟，已證實腦神經(jīng)元中也存在 α2，而 α2定位于胞核。β1、γ1和 γ2廣泛表達于各組織細胞，β2主要表達在骨骼肌、心臟和胰腺中，γ3只特異地在骨骼肌中表達［6-7］。AMPK在不同細胞中以不同亞型的復合體存在，推測可能與其下游靶蛋白的選擇有關。

2 AMPK的活性調節(jié)

AMPK活性與細胞內AMP和ATP的濃度密切相關，AMP含量增加是細胞能量水平下降的敏感指標。當機體AMP/ATP的比值增大(如缺氧、缺血、運動和饑餓等)時，AMPK活性增加。AMP激活AMPK的3個機制:①變構激活;②上游激酶磷酸化AMPKa亞基Thr172，已報道的AMPK上游激酶(AMPKK)包括抑癌基因LKB1、鈣調素依賴性激酶(CaMKK)和轉化生長因子激活的蛋白激酶1;③抑制蛋白磷酸酶的去磷酸化［8］。5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸(5-amino imidazole-4-carbamidine ribonucleoside，AICAR)已作為AMPK的激活劑廣泛運用于研究，細胞攝取AICAR在胞內轉化為ZMP(AMP的模擬藥物)激活AMPK［9］。如雙胍類降糖藥物降低ATP的濃度，激活脂肪細胞中AMPK。在轉基因小鼠白色脂肪組織表達解耦聯(lián)蛋白1，導致AMP/ATP比值增加，從而激活AMPK。體育鍛煉和饑餓激活AMPK，這兩種情況都都伴隨著腎上腺素的釋放，推測β腎上腺素受體激動劑及其第二信使cAMP可激活AMPK。脂肪組織分泌的脂肪因子瘦素和脂聯(lián)素也能夠激活脂肪組織中的AMPK。具爭議性的結果是另一類降糖藥噻唑烷二酮類藥物，這是來自PPARγ轉錄因子的配體。有研究發(fā)現(xiàn)10 μmmo/L的曲格列酮不能激活3T3-L1脂肪細胞的AMPK，而吡格列酮和羅格列酮可激活大鼠脂肪組織AMPK的活性。在Marie Daval的實驗中，濃度高于200 μmmo/L噻唑烷二酮類藥物可激活脂肪細胞AMPK活性［10］。

3 AMPK在肥胖中的作用

肥胖患者的合成代謝遠遠大于分解代謝，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、血脂異常和高血壓等多種代謝改變。據(jù)報道，機體出現(xiàn)肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征時，AMPK的活性發(fā)生變化［11］。是否AMPK活性的改變是導致這些疾病的原因之一仍然是一個有爭議的問題。激活AMPK，促進骨骼肌中葡萄糖攝取和脂肪酸氧化;抑制肝臟中脂質和葡萄糖的合成，同時促進脂質氧化;AMPK調節(jié)脂肪組織中脂肪的合成和脂肪分解。此外，AMPK通過介導某些激素和細胞因子的釋放和表達，作用于下丘腦攝食中樞，有助于調節(jié)食欲和新陳代謝，引起肥胖或體質量減輕。AMPK多方面的協(xié)同作用降低機體葡萄糖和脂質水平，減少脂質異位沉積，增強胰島素敏感性，抑制攝食行為的發(fā)生，為肥胖的治療提供了新的切入點［10］。

3.1 AMPK在骨骼肌代謝中的作用 葡萄糖穩(wěn)態(tài)是葡萄糖產(chǎn)生和葡萄糖攝取保持平衡的結果，大約1/3的肥胖患者體內會出現(xiàn)糖代謝紊亂。糖是體內主要的能源物質，當機體攝入過多或利用減少時，多余的葡萄糖轉變?yōu)橹緝Υ嬖隗w內，導致體質量增加。骨骼肌是機體攝取葡萄糖的主要場所，研究證實AICAR進入體內，誘導葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter type 4，GLUT4)向漿膜轉移及磷酸化轉錄因子，開啟GLUT4基因的表達，促進葡萄糖的攝取。在離體的大鼠骨骼肌，AMPK的短期活化可通過拮抗收縮刺激的糖原合成使葡萄糖酵解增加［12］。激活AMPK可活化己糖激酶和磷酸果糖激酶(糖酵解的限速酶)，還使糖原合成酶失活，促進糖酵解和葡萄糖氧化，同時抑制糖原合成和糖異生，抑制葡萄糖向脂肪的轉化;反之，AMPK活性減弱，糖原合成和糖異生增強，促進葡萄糖轉變?yōu)橹?。此外，AMPK抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑，mTOR途徑刺激蛋白的合成，激活AMPK可抑制蛋白合成。轉基因動物的研究(如剔除AMPKα1和AMPKα2的小鼠、肌肉特異性過表達顯負性 AMPKα2、AMPKγ3基因剔除、肌肉特異性過表達 AMPKγ3和剔除骨骼肌 LKB1基因)證實，AMPK通過調節(jié)GLUT4和糖原合成酶的磷酸化或其基因的表達等，參與調節(jié)骨骼肌中的葡萄糖代謝和脂質代謝，如增加葡萄糖的攝取、脂肪酸的氧化，抑制糖原合成、減少脂質沉積等［13］。臨床上廣泛使用的胰島素增敏劑二甲雙胍可以激活大鼠骨骼肌的AMPK，進而增加葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗。

3.2 AMPK在肝臟代謝中的作用 肝臟是碳水化合物儲存和釋放及脂肪酸合成的主要部位。肝臟的糖異生由磷酸烯醇式丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶調節(jié)，激活AMPK可以抑制它們基因的表達［14］。剔除小鼠肝臟AMPKα2不但出現(xiàn)葡萄糖耐受，還發(fā)生禁食高血糖，推測是與糖異生相關的酶活性升高導致的。TORC2蛋白(一種調節(jié)轉錄因子活性蛋白)在調控肝臟葡萄糖代謝中起到關鍵的作用，AMPK的活化使其發(fā)生磷酸化并從細胞膜上解離下來，抑制糖原合成。同時，激活AMPK可抑制肝臟中生脂基因的表達。AMPK通過調節(jié)多種酶的磷酸化來調節(jié)肝臟的脂質代謝和糖代謝。AMPK調控有關糖異生、糖酵解和脂肪生成等過程的上游蛋白的基因表達［13］。激活AMPK可抑制肝臟脂肪酸、三酰甘油和膽固醇的合成及糖異生并刺激脂肪酸氧化。肥胖和2型糖尿病患者都存在著肝臟代謝的變化，激活AMPK對這些患者是有益的。

3.3 AMPK在脂肪組織中的作用 在能量短缺的情況下，肝臟中的AMPK調控脂類從合成代謝到分解代謝的轉變，如抑制脂類合成和增加脂類氧化等。在能量持續(xù)短缺或更高的能量需求(如運動)時，脂肪細胞中的AMPK具有相似的作用，可抑制脂肪酸合成及激活脂肪酸氧化。乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)是AMPK的靶蛋白之一，脂肪生成途徑的關鍵酶丙二酰輔酶A來源于ACC。激活AMPK，磷酸化ACC，使ACC失去活性，伴隨丙二酰輔酶A濃度的降低，由此三酰甘油合成降低［15］。最近的研究顯示，脂肪組織(細胞)不僅僅是傳統(tǒng)概念上的營養(yǎng)物質/能量儲存的場所，而且是高度活躍的內分泌代謝器官，可分泌多種生物活性肽，統(tǒng)稱為脂肪細胞因子，如脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等參與調節(jié)食欲和新陳代謝［16］。瘦素和脂聯(lián)素可激活脂肪組織中的AMPK，限制脂肪酸外流，增加脂肪酸氧化。由于脂肪酸在胰島素抵抗發(fā)病中起關鍵作用，AMPK這些作用將趨于減少脂肪酸在血漿中的濃度，這對改善胰島素抵抗狀態(tài)是有益的。在人體脂肪組織，已證明AICAR激活AMPK增加脂聯(lián)素的表達，抑制促炎細胞因子(腫瘤壞死因子α和白細胞介素6)的表達和分泌，這對于肥胖患者是有益的［17］。炎癥被認為是導致肥胖的重要病因［18］。脂聯(lián)素在血漿濃度與肥胖呈負相關，靈長類動物及人類肥胖和2型糖尿病時血漿脂聯(lián)素濃度降低，脂聯(lián)素被認為是胰島素增敏激素，它激活肌肉對葡萄糖的利用，促進脂肪酸氧化，降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生［10］。由此，激活脂肪組織中的AMPK，減少腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的分泌并增加脂聯(lián)素的表達，有助于防治肥胖。

3.4 AMPK在下丘腦中的作用 調節(jié)食欲的神經(jīng)系統(tǒng)集中在下丘腦，調節(jié)攝食行為的發(fā)生和終止。AMPK通過介導某些激素和細胞因子的釋放和表達，作用于下丘腦攝食中樞，有助于調節(jié)食欲和新陳代謝，引起肥胖或體質量減輕。最近的研究已經(jīng)證明瘦素、胰島素、葡萄糖和α硫辛酸通過降低下丘腦AMPK活性減少食物攝入量，而生長素通過增加下丘腦AMPK活性增加食物攝入量［19］。雖然還沒有完全理解下丘腦神經(jīng)元AMPK的活性對攝食行為的影響機制，研究報道其可能抑制是抑制下丘腦AMPK活性，ACC的活性升高可導致丙二酰輔酶A水平增加，抑制堿棕櫚?；D移酶1而增加長鏈脂肪酸?；o酶的表達，由此可減少食物的攝入量。瘦素是由脂肪組織分泌的多肽激素，是經(jīng)典的內源性抗肥胖激素。已證明瘦素通過抑制AMPK活性下調下丘腦弓狀核神經(jīng)肽Y的表達，導致中樞性的食欲抑制［18］。研究結果表明，下丘腦AMPK是各種調節(jié)攝食行為信號通路的中介，攝食抑制因素抑制下丘腦AMPK的活性，攝食刺激因素激活下丘腦AMPK活性，抑制下丘腦AMPK活性可減少食物的攝入。AMPK還可通過改變細胞內丙二酰輔酶A濃度和肉堿棕櫚1的活性而影響攝食行為［20］。

4 結語

西布曲明和奧利司他分別是當前已認可的兩種抗肥胖藥物。然而，由于這兩種藥物的療效有限及有一定的不良反應，因此需要有一個更有效和更安全的治療肥胖的藥物。α硫辛酸A通過抑制下丘腦AMPK活性，抑制食物攝入，同時可激活周圍組織的AMPK，刺激機體的能量消耗，從而減輕體質量，然而，α硫辛酸A對能量消耗的作用目前僅限于嚙齒動物。既可以降低食欲又可增加能量消耗的藥物是調節(jié)體質量的理想選擇。α硫辛酸的發(fā)現(xiàn)使這一原本看似矛盾的設想成為可能。開發(fā)組織特異性的異構體特異性激活AMPK，或以AMPK的下游底物為治療靶標，以AMPK信號通路作為靶點防治肥胖的方案應該是安全有效的。

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