梁永堅(jiān)

（桂林南藥股份有限公司，廣西 桂林 541002）

1 前 言

頭孢菌素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，自1926年問(wèn)世以來(lái)已發(fā)展到了第五代，具有高效、低毒、抗菌譜廣、耐酸、耐酶、結(jié)構(gòu)易改造等特點(diǎn)，使其在臨床上得到廣泛應(yīng)用。目前已證實(shí)氨芐西林、阿莫西林、青霉素V、非奈西林、羥芐西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶等半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素能夠形成聚合物，并由此引發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)。頭孢菌素以7一氨基頭孢烷酸(7一ACA)為母核，具有3位和7位兩個(gè)活性取代基，當(dāng)頭孢菌素被堿水解或胺解時(shí)，最終產(chǎn)物大多是以側(cè)鏈7位為主的降解產(chǎn)物，也就是說(shuō)各種頭孢菌素側(cè)鏈7位可能成為過(guò)敏反應(yīng)的主要抗原決定簇。⑴:頭孢菌素類抗生素的自身聚合主要有兩種方式⑵:首先是與母核結(jié)構(gòu)有關(guān)的聚合反應(yīng)(N型聚合反應(yīng)):β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，形成具有親核攻擊能力的仲氨基結(jié)構(gòu)，再與另一頭孢菌素分子的簇基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成聚合物.其次是7位側(cè)鏈中的活性基團(tuán)(主要為自由氮基值接親核攻擊β-內(nèi)酰胺環(huán)中的羰基碳原子，形成聚合物(L型聚合反應(yīng))。

圖1

有文獻(xiàn)報(bào)道貯存溫度和分裝條件等對(duì)頭孢菌素類抗生素中高分子雜質(zhì)的增加程度有顯著影響，因此，應(yīng)該盡量低溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸，并控制好濕度和包裝條件，以避免聚合物的增加⑶。而在PH不是中性的合成反應(yīng)時(shí)這種情況尤其嚴(yán)重。

所以我們?cè)谑褂妙^孢母環(huán)頭孢類化合物做合成反應(yīng)時(shí)，就一定要用到低溫源。目前實(shí)驗(yàn)室有三種低溫技術(shù)：一. 通液氮降溫法，優(yōu)點(diǎn)是干凈無(wú)殘留，缺點(diǎn)是會(huì)帶走大量的反應(yīng)溶劑，使反應(yīng)體系不穩(wěn)定⑷; 二.無(wú)機(jī)鹽加冰塊法，優(yōu)點(diǎn)便宜快捷，缺點(diǎn)則為溫度不穩(wěn)定，不均勻；三.低溫恒溫槽，優(yōu)點(diǎn)控溫精確持久，缺點(diǎn)就是儀器太貴。我們?cè)谧鲱^孢合成實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，為了避免由于溫度誤差帶來(lái)的雜質(zhì)，僅選用第三種低溫反應(yīng)技術(shù)。

2 實(shí)驗(yàn)器材

2.1 低溫恒溫槽

2.11 型號(hào)DFY低溫恒溫槽，廠家杭州惠創(chuàng)儀器設(shè)備有限公司，制冷量85～600kJ。溫度范圍為-80～300℃.

2.12 型號(hào)HZFY-2-B低溫恒溫槽，廠家無(wú)錫晟澤理化器械有限公司，制冷量185～980kJ。溫度范圍為-60～20℃.

2.2 載冷劑：乙醇、甲醇

3 實(shí)驗(yàn)選型

3.1 載冷劑的選擇

乙醇的熔點(diǎn)為-114.3℃，而甲醇的熔點(diǎn)為-97.8℃，二者都適合做頭孢化學(xué)反應(yīng)的載冷劑，而且價(jià)格便宜易得。那么是不是二者都可以做為頭孢實(shí)驗(yàn)合成用的載冷劑呢？在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們分別使用乙醇、甲醇做載冷劑，結(jié)果得到了圖2、圖3的數(shù)據(jù)：

圖2

圖3

由上述實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)，溫度降得越低，做的批次越多，乙醇做載冷劑儀器降溫慢的趨勢(shì)就越明顯。在實(shí)驗(yàn)中，我們觀察到乙醇做載冷劑儀器周圍不斷地有少量冰晶析出，而甲醇幾乎沒(méi)有這種現(xiàn)象。這可能是由于乙醇的吸濕性較強(qiáng)引起的。不斷吸附在乙醇表面的水在低溫生成了冰， 從而阻止了其快速降溫。而甲醇吸濕性較弱，所以這種現(xiàn)象基本看不到。從上面的分析來(lái)看，甲醇不失為良好的冷載體。

3.2 實(shí)驗(yàn)室頭孢合成反應(yīng)需要制冷量的計(jì)算

頭孢類抗生素—頭孢唑肟鈉的合成需要在5℃以下，而成鹽卻在0℃以下3小時(shí)才能完成；頭孢匹羅氫碘酸鹽的合成在0～5℃3小時(shí)完成；頭孢喹諾氫碘酸鹽的合成在-10℃以下30分鐘完成；頭孢丙烯的合成則需要達(dá)到-30℃左右。我們選擇實(shí)驗(yàn)室最低溫-30℃，把2升甲醇冷載體從25℃降至-30℃需要的冷量為：

式中V為甲醇冷載體體積（2升），ρ為甲醇密度0.79*103kg/m3,C為甲醇的比熱，取0℃時(shí)的平均比熱2.4kJ/kg·℃, T2為物料降溫溫度-30℃，T1為物料初始溫度20℃。

3.3 低溫恒溫儀器的選型

求出了制冷壓縮機(jī)的制冷量，我們可以根據(jù)廠家提供的制冷壓縮機(jī)參數(shù)來(lái)選制冷壓縮機(jī)。以上求出的甲醇循環(huán)制冷系統(tǒng)在1 h內(nèi)要達(dá)到要求的溫度所需的制冷量是189.6kJ。根據(jù)廠家所提供的性能參數(shù)表，能在半小時(shí)之內(nèi)降到-30℃，二者都能達(dá)到要求，但選取型號(hào)DFY低溫恒溫槽，主要是因?yàn)楦?jīng)濟(jì)實(shí)用，并有加熱功能。而HZFY-2-B低溫恒溫槽的制冷量明顯大大高于實(shí)驗(yàn)所需，且沒(méi)有加熱功能。

3.4 制冷系統(tǒng)的試運(yùn)行并載冷劑更換周期

我們把2L的2O℃甲醇冷到-35℃。需要時(shí)間30min，大約每分鐘降溫1.7℃。而甲醇把物料從2O℃冷到-3O℃。則需要時(shí)間50min，物料大約每分鐘降溫1℃，從圖4試運(yùn)行的結(jié)果來(lái)看這套制冷系統(tǒng)滿足該抗生素合成反應(yīng)溫度要求。運(yùn)行40批后所用時(shí)間快速增加，這主要由于載冷劑揮發(fā)，使得冷載體不足，另有少量水份及空氣塵?；烊耄潦瓜到y(tǒng)不夠穩(wěn)定恒久，即行更換載冷劑。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

圖4

本文對(duì)頭孢反應(yīng)體系使用的低溫恒溫儀器選型、冷載體、制冷量及冷載體更換周期進(jìn)行了探討，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較分析得出結(jié)論：使用冷載體為甲醇，并提出了更適合頭孢反應(yīng)體系使用的DFY低溫恒溫槽。DFY低溫恒溫儀器采用全封閉壓縮機(jī)組制冷和XMT模擬數(shù)字PID自動(dòng)控制系統(tǒng)，工作溫度范圍廣(-80℃-300℃)，廣泛適用于石油、化工、電子儀表、物理、化學(xué)、生物工程、醫(yī)藥衛(wèi)生、生命科學(xué)、輕工食品、生物技術(shù),啤酒保質(zhì)試驗(yàn)、人造板制造物性測(cè)試及化學(xué)分析等研究部門(mén)、高等院校、企業(yè)質(zhì)檢及生產(chǎn)部門(mén)，各檔制冷功率輸出可以滿足從大型工業(yè)設(shè)備到小型實(shí)驗(yàn)分析儀器的高精度循環(huán)冷卻,用戶工作時(shí)提供一個(gè)易于受控，溫度均勻恒定的冷源。

[1]頭孢菌素類抗生素中高分子雜質(zhì)的研究進(jìn)展，江曉玲、劉昆、鄧俊豐、李波， World Notes On Antibiotics，2007，VOI.28.No6，（國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2007年第28卷第6期），264-269

[2]頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯制備工藝的研究，平志存、導(dǎo)師蕭泛舟、譚天偉，北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文。

[3]3一取代基頭孢菌素類抗生素質(zhì)量控制研究，謝紅艷，導(dǎo)師趙桂森，山東大學(xué)碩士學(xué)位論文。

[4]淺析化學(xué)制藥中低溫合成反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)，伍柳毅，企業(yè)技術(shù)開(kāi)發(fā)，2006第25卷第12期，41-42