張愛梅 劉 霞

賁門失弛緩癥是一種原因不明的食管動(dòng)力障礙，其特征表現(xiàn)為食管下括約肌靜息壓的升高，食管體部蠕動(dòng)波的消失及吞咽時(shí)食管下括約肌的松弛障礙［1］?；颊叩呐R床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，1 歲以下患兒主要表現(xiàn)為食物反流、嗆咳、窒息、肺炎及發(fā)育停滯;年齡較大的患兒表現(xiàn)與成年人相似，包括吞咽困難和食物反流［2］。賁門失弛緩癥是罕見病，國外資料報(bào)道其年發(fā)病率為1.0 ～1.63/10 萬，其中兒童的年發(fā)病率為0.11 ～0.18/10 萬［3～6］。賁門失弛緩癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其治療的主要目的是降低食管下括約肌的壓力以緩解癥狀。球囊擴(kuò)張(BD)和Heller 肌切開(HM)是臨床上較常用的治療兒童賁門失弛緩癥的方法，但二者孰優(yōu)孰劣，尚存爭議，在成人中進(jìn)行的RCT 研究得出的結(jié)論不一致［7，8］。一項(xiàng)成人資料進(jìn)行的Meta 分析［9］結(jié)果顯示，HM 的并發(fā)癥發(fā)生率高于BD，但未進(jìn)行兩種治療方法有效性的對(duì)比分析。本文檢索關(guān)于BD 和HM治療兒童賁門失弛緩癥的對(duì)照研究，采用Meta 分析方法比較兩種方法治療兒童賁門失弛緩癥的有效性和安全性。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型:對(duì)照試驗(yàn)(隨機(jī)或非隨機(jī)分組均納入);②賁門失弛緩癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀有吞咽困難、食物反流等;食管鋇餐檢查顯示“鳥嘴征”;或內(nèi)鏡檢查排除食管下段或賁門部腫瘤等引起的假性賁門失弛緩癥;或食管測壓顯示食管下括約肌靜息壓升高及食管下括約肌松弛障礙;③既往賁門失弛緩癥治療史不作為排除標(biāo)準(zhǔn);④干預(yù)方法:包含BD 和HM 兩種治療方法。

1.2 檢索策略 中文檢索詞為兒童和賁門失弛緩癥;英文檢索詞為achalasia，children。檢索 PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫和萬方生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫。檢索的時(shí)間均從建庫至2012 年5 月，檢索語種限制為英文和中文。此外對(duì)于檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，追溯其參考文獻(xiàn)以進(jìn)一步明確有無相關(guān)的可納入文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 以復(fù)發(fā)率作為療效指標(biāo)，并發(fā)癥發(fā)生率作為安全性指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 2 名作者分別閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)或2 名作者存在分歧的文獻(xiàn)，獲取全文閱讀，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) RCT 根據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［10］。依據(jù)參考文獻(xiàn)［11］提供的方法對(duì)非隨機(jī)分組的對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)，包括6 項(xiàng):①分組方法;②盲法;③ITT 分析;④基線可比性;⑤診斷標(biāo)準(zhǔn);⑥偏倚控制。對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，分別對(duì)上述內(nèi)容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。2 名作者共同進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6 資料提取 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，由2 名作者進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取的內(nèi)容包括:①一般信息:編號(hào)、文獻(xiàn)題目、作者、國家和樣本量;②研究對(duì)象的基本特征:性別和年齡等;③干預(yù)措施:球囊擴(kuò)張次數(shù)、球囊直徑、HM 是否伴胃底折疊及折疊的方法;④復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥;⑤文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用OR 及其95%CI 表示。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，依據(jù)臨床異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P ＜0.05 時(shí)，研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性;采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤25%時(shí)，研究結(jié)果間存在低度異質(zhì)性;I2～50%時(shí)，存在中度異質(zhì)性;I2＞50%時(shí)，存在高度異質(zhì)性;P≥0.05 則表示研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型描述，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。無法進(jìn)行Meta 分析的文獻(xiàn)采用描述性分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到關(guān)于兒童賁門失弛緩癥治療的文獻(xiàn)732 篇，其中英文文獻(xiàn)709 篇，中文文獻(xiàn)23 篇。通過閱讀摘要，9 篇文獻(xiàn)初步納入［6，12～19］，進(jìn)一步閱讀全文，2 篇文獻(xiàn)［15，16］報(bào)道的為同一組數(shù)據(jù)，采用了晚近發(fā)表的文獻(xiàn)［15］，最終納入8 篇文獻(xiàn)［6，12～15，17～19］，均為英文文獻(xiàn)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Identification process for eligible studies

納入文獻(xiàn)基本情況見表1。均為非隨機(jī)分組的對(duì)照研究，且均為回顧性。文獻(xiàn)［13］中＜6 歲患兒均采取HM 治療(因該院無適合＜6 歲兒童的球囊);文獻(xiàn)［12］中無年齡限制，報(bào)道采用的球囊直徑最小為12 mm;余文獻(xiàn)未描述采用球囊的直徑。文獻(xiàn)中賁門失弛緩癥均由臨床癥狀、食管鋇餐或胃鏡檢查、食管測壓診斷。文獻(xiàn)［6，13，19］的全部病例均行術(shù)前食管測壓檢查。文獻(xiàn)［12］將患兒年齡定義為＜20 歲，余7 篇文獻(xiàn)均將患兒的年齡定義為＜18 歲?；純航邮蹷D 治療時(shí)球囊擴(kuò)張的次數(shù):文獻(xiàn)［6，12］為擴(kuò)張1次，文獻(xiàn)［14］平均擴(kuò)張2.3 次，余文獻(xiàn)擴(kuò)張次數(shù)為1 ～2次［15～19］。6 篇文獻(xiàn)［6，12，13，15～17］部分或全部病例HM 治療同時(shí)行胃底折疊，文獻(xiàn)［18］患兒行HM 治療時(shí)均未行胃底折疊，2 篇文獻(xiàn)［14，19］未描述HM 治療時(shí)是否伴胃底折疊。BD組報(bào)道的并發(fā)癥有口咽后壁血腫、胃食管反流(GER)、腸梗阻、胸痛及肺炎，HM 組報(bào)道的并發(fā)癥有GER、術(shù)中穿孔、肺不張、膈下膿腫、食團(tuán)嵌頓、吸入性肺炎、傾倒綜合征、氣胸及深靜脈血栓。

表1 納入8 篇文獻(xiàn)的基本情況Tab 1 Characteristics of 8 included literatures

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 4 篇文獻(xiàn)［6，12～14］詳細(xì)描述分組方法，文獻(xiàn)［18］提及分組方法但無具體描述，3 篇文獻(xiàn)［15，17，19］未提及分組方法;8 篇文獻(xiàn)均未提及是否對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法;8 篇文獻(xiàn)均采用ITT分析，均詳細(xì)報(bào)告了病例失訪或退出情況，其中文獻(xiàn)［12，13］失訪率分別為11.8%(4/34)和15.4%(4/26)，總的失訪率為4.5%(8/176);研究基線:8 篇文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了研究對(duì)象基線資料，均有明確的納人和排除標(biāo)準(zhǔn)，其中4篇文獻(xiàn)［6，12，14，19］組間可比性好，4 篇未行基線均衡性檢驗(yàn);診斷標(biāo)準(zhǔn):3 篇文獻(xiàn)［6，13，19］采用食管測壓診斷，余5 篇文獻(xiàn)僅部分病例采用了食管測壓;混雜因素的控制:僅文獻(xiàn)［12］對(duì)比分析BD 組與HM 組間的癥狀持續(xù)時(shí)間和既往治療史對(duì)療效的影響，其余7 篇均未進(jìn)行分析。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 復(fù)發(fā)率 8 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了兩組的復(fù)發(fā)率，漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚(圖2)。異質(zhì)性檢驗(yàn)P =0.15，I2=35%，納入文獻(xiàn)間存在中度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta 分析結(jié)果顯示，OR =4.07，95%CI:1.41 ～11.69，P=0.009，提示HM 組復(fù)發(fā)率顯著低于BD 組(圖3)。

圖2 復(fù)發(fā)率發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 2 Funnel plot of recurrence rate

圖3 BD 和HM 治療兒童賁門失弛緩癥復(fù)發(fā)率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of recurrence rate of BD and HM for achalasia in children

2.3.2 并發(fā)癥發(fā)生率 8 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了兩組的并發(fā)癥發(fā)生率，漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚(圖4)。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.88，I2=0，納入文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。Meta 分析結(jié)果顯示，OR =0.37，95%CI:0.15 ～0.90，P=0.03，提示BD 組并發(fā)癥發(fā)生率低于HM 組(圖5)。

2.3.3 敏感性檢驗(yàn) 文獻(xiàn)［12］中BD 組和HM 組的平均隨訪時(shí)間均＜1 年，且將患兒定義為20 歲以下;余7 篇文獻(xiàn)平均隨訪時(shí)間均＞1 年，患兒年齡定義為18 歲以下。為避免隨訪時(shí)間及患兒年齡定義的差異對(duì)Meta 分析結(jié)果產(chǎn)生的影響，剔除文獻(xiàn)［12］行敏感性分析。剔除后復(fù)發(fā)率的Meta 分析結(jié)果為OR=3.34，95%CI:1.12 ～9.99，P=0.03，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明剔除該文獻(xiàn)對(duì)復(fù)發(fā)率結(jié)果無影響。剔除后并發(fā)癥發(fā)生率的Meta 分析結(jié)果為OR =0.42，95%CI:0.16 ～1.10，P =0.08，表明剔除該文獻(xiàn)對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率結(jié)果產(chǎn)生了較大的影響。

圖4 并發(fā)癥發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of complication rate

圖5 BD 和HM 治療兒童賁門失弛緩癥并發(fā)癥發(fā)生率的Meta 分析Fig 5 Meta-analysis of complication rate of BD and HM for achalasia in children

3 討論

賁門失弛緩癥在兒童中的發(fā)病率低，進(jìn)行前瞻性的RCT 研究收集病例耗時(shí)長且難度大，納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照研究，就這一罕見病的非隨機(jī)對(duì)照研究已是較好的研究方法。進(jìn)一步分析納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，分組時(shí)確定對(duì)患兒選擇BD 還是HM 治療時(shí)，各文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，多由醫(yī)生的選擇、醫(yī)院技術(shù)條件、患兒或其監(jiān)護(hù)人的意愿共同決定了患兒接受何種治療方法，也存在合理性;4/8 篇文獻(xiàn)兩組基線資料可比，余未進(jìn)行基線均衡性檢驗(yàn)，且均未描述結(jié)局指標(biāo)的測量是否采用盲法;8 篇納入文獻(xiàn)時(shí)間跨度較大，收集的病例資料從1958 至2007 年，期間采用的診斷模式不盡相同，5 篇文獻(xiàn)僅部分患兒通過術(shù)前食管測壓確診，而目前認(rèn)為食管測壓是診斷賁門失弛緩癥的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。因此，本Meta 分析的證據(jù)強(qiáng)度雖然偏弱，但對(duì)于賁門失弛緩癥這一少見病而言，仍具較重要的臨床參考價(jià)值。

目前治療的方法有口服藥物治療、內(nèi)鏡下肉毒毒素注射(EBTI)、BD 和HM 等?？诜幬镏委熧S門失弛緩癥的作用時(shí)間短暫，且有較多不良反應(yīng)，目前較少采用。EBTI不良反應(yīng)較小，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，成人的Meta 分析［20，21］表明，EBTI 復(fù)發(fā)率顯著高于BD，而癥狀緩解率低于BD。目前臨床亦有成人的RCT 研究對(duì)比BD 和HM 的療效，但結(jié)果并不完全一致［7，8］。文獻(xiàn)［7］納入54 例患者隨機(jī)分為BD 組和HM 組，隨訪12 個(gè)月，BD 組的治療失敗率(37.5%)顯著高于HM 組(4.0%)，術(shù)后12 個(gè)月兩組的癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)［8］納入201例患者隨機(jī)分為BD 組和HM 組，隨訪2 年，兩組治療成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(86% vs 90%);術(shù)后LESP、食管排空和生活質(zhì)量兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療效的不一致可能與BD 干預(yù)方法不同有關(guān):文獻(xiàn)［7］BD 的次數(shù)為1 ～2 次，而文獻(xiàn)［8］為2 ～3 次;文獻(xiàn)［7］BD 組如首次治療1 周后仍有吞咽困難，則進(jìn)行第2 次BD，文獻(xiàn)［8］BD 組均先行2 次BD，之后根據(jù)患者癥狀評(píng)分，視情況行第3 次BD 治療。

對(duì)于賁門失弛緩癥患兒，治療的方法和成人相似。已有的文獻(xiàn)并未給出確切的BD 與HM 的適應(yīng)證。同是針對(duì)賁門失弛緩癥患兒，文獻(xiàn)［6，14，19］建議先用BD，失敗后再用HM;亦有文獻(xiàn)［12］報(bào)道HM 失敗后行BD;文獻(xiàn)［13］因醫(yī)院沒有＜6 歲兒童的球囊，而采取HM 治療。因缺乏明確的適應(yīng)證，二者孰優(yōu)孰劣尚不明確。

本Meta 分析檢索對(duì)比BD 和HM 療效的臨床對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)8 篇，合并分析結(jié)果顯示，HM 治療兒童賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)率低于BD，其并發(fā)癥的發(fā)生率高于BD。但報(bào)道復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，考慮與納入研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)、球囊擴(kuò)張的次數(shù)等不同有關(guān)。同時(shí)文獻(xiàn)［12］的隨訪時(shí)間較短及患兒年齡定義的差異，剔除該文獻(xiàn)進(jìn)行的敏感性分析顯示對(duì)復(fù)發(fā)率的分析結(jié)果無影響，但對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率的結(jié)果有較大影響，考慮與樣本量不大，且事件的發(fā)生例數(shù)較少有關(guān)。同時(shí)本文BD 和HM 治療賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率OR 值的95%CI 范圍較大，提示本Meta 分析結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

4 結(jié)論

HM 治療兒童賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)率低于BD，并發(fā)癥的發(fā)生率高于BD。但納入文獻(xiàn)均為回顧性的非隨機(jī)對(duì)照研究，雖然文獻(xiàn)的論證強(qiáng)度較弱，但對(duì)于兒童賁門失弛緩癥這一少見疾病，目前研究結(jié)論仍具較重要的臨床意義。

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