付培培 杜忠東， 潘岳松

不完全川崎病(KD)主要是指患兒發(fā)熱5 d 以上，但在KD 其他5 項(xiàng)臨床表現(xiàn)中僅具有2 項(xiàng)或3 項(xiàng)，超聲心動(dòng)圖或冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤，并除外猩紅熱、藥物過(guò)敏綜合征、Stevens-Johnson 綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB 病毒感染等疾?。?］。由于不完全KD 的臨床癥狀少于典型KD，其診斷往往被延誤，因此多數(shù)研究認(rèn)為不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率較典型KD 高。Witt 等［2］對(duì)127 例KD 患兒研究發(fā)現(xiàn)，典型KD患兒冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率為7%，而不完全KD 患兒為20%。廖靜等［3］研究報(bào)道不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率為18.4%，典型KD 患兒為11.0%。但也有學(xué)者［4］提出不完全KD 與典型KD 患兒冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率無(wú)顯著差異。鑒于對(duì)不完全KD 的臨床癥狀少于典型KD，給診斷帶來(lái)困難，也鑒于不完全KD 和典型KD 冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率的認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一，本研究回顧性收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)KD 住院患兒資料，為豐富上述認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 通過(guò)我院病例查詢系統(tǒng)，調(diào)取2002 年1月至2010 年12 月出院診斷包括KD 的全部病例，參照前期研究［5］調(diào)查表并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)［2～4］，確定KD 病例資料截取指標(biāo)，對(duì)每個(gè)病例截取的指標(biāo)根據(jù)KD、不完全KD、慢性期KD、IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 和冠狀動(dòng)脈損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)重新判斷。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①出院診斷包括KD 的所有病例;②排除慢性期KD:病史＞2 個(gè)月，患兒臨床癥狀消失，因冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤住院;③臨床資料不完整者:患兒臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)缺失值＞50%者;④外院診斷為KD 并已行IVIG 沖擊治療者。

1.3 KD 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)第7 次世界小兒KD 研討會(huì)(日本Hakone，2002)修訂的KD 診斷指南［6］進(jìn)行重新診斷。對(duì)于疑似不完全KD 患兒按照美國(guó)兒科學(xué)會(huì)及心臟學(xué)會(huì)2004 年聯(lián)合指定的診療程序［1］重新進(jìn)行評(píng)估。KD 復(fù)發(fā)定義為符合KD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次發(fā)病的臨床癥狀、體征消失2 個(gè)月以上，初次發(fā)病時(shí)的異常實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)完全恢復(fù)正常，再次診斷為KD。

1.4 截取指標(biāo)及定義 ①一般情況:入院年齡、性別等。②主要臨床表現(xiàn):體溫，四肢改變(急性期手足硬性腫脹、掌跖及指趾端充血，恢復(fù)期指趾端甲床皮膚移行處有膜狀蛻皮)，皮疹，眼結(jié)膜充血，口唇改變(口唇發(fā)紅、草莓舌、口腔及咽部黏膜彌漫性充血)，淋巴結(jié)腫大。③其他臨床表現(xiàn):卡疤改變(卡疤周圍皮膚發(fā)紅、結(jié)痂，硬腫，小膿包)，肛周改變(肛周皮膚紅腫或蛻皮)，外生殖器改變(陰囊或外陰紅腫或皮疹)，扁桃體腫大，嘔吐及稀便。④實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):CRP、ESR、Hb、WBC、PLT、血漿白蛋白(ALB)、AST、ALT、GGT、總膽紅素、CK-MB 和LDH。均截取IVIG 治療前檢測(cè)數(shù)據(jù);若IVIG 治療前進(jìn)行了多次檢測(cè)，則截取最高或最低值。⑤超聲心動(dòng)圖檢查:彩超型號(hào)為美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的Sonos 5500，7500，探頭S4/S8，頻率為2 ～4，5 ～8 MHz;冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷:參照de Zorzi 等［7］制定的冠狀動(dòng)脈正常值公式計(jì)算相應(yīng)冠狀動(dòng)脈正常值均數(shù)，并計(jì)算其Z 值，若Z ＞2.5 則表示有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張;冠狀動(dòng)脈瘤的診斷:冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≤4 mm 為輕度擴(kuò)張，～8 mm 為中等大小冠狀動(dòng)脈瘤，＞8 mm 為巨大冠狀動(dòng)脈瘤［6］。⑥初次IVIG治療的時(shí)間。⑦IVIG 無(wú)反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn):KD 患兒在發(fā)病10 d 內(nèi)接受IVIG 2 g·kg－1及口服阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療，無(wú)論1 次或分次滴注后48 h 患兒體溫仍高于38℃;或給藥2 ～7 d 甚至2 周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少1 項(xiàng)KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)者［8］。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 調(diào)取出院診斷包括KD 的病例1 688 例，排除外院確診為KD 并已行IVIG 沖擊者128 例，慢性期KD 18 例，臨床資料不完整者58 例。1 484 例KD 患兒進(jìn)入分析，其中不完全KD 262 例(17.7%)，典型KD 1 222 例。

不完全KD 和典型KD 患兒的年齡、性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。不完全KD ＜1 歲患兒所占比例最高，且顯著高于典型KD(30.2% vs 19.6%，P ＜0.05);典型KD 以～2 歲組所占比例最高。

表1 典型KD 與不完全KD 患兒的一般情況［n(%)］Tab 1 Comparison of basic data between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.2 復(fù)發(fā) 262 例不完全KD 患兒中復(fù)發(fā)3 例(1.5%)，1 222 例典型KD 患兒中復(fù)發(fā)22 例(1.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094，P=0.807)。

2.3 臨床表現(xiàn) 不完全KD 和典型KD 患兒的平均發(fā)熱時(shí)間分別為(7.8 ±5.0)和(6.7 ±3.6)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=﹣4.015，P=0.000)。四肢改變、多形皮疹、眼結(jié)膜充血、口唇改變、頸部淋巴結(jié)腫大和肛周改變的發(fā)生率不完全KD 顯著高于典型KD;卡疤改變、扁桃體腫大、陰囊或外陰改變、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率不完全KD 和典型KD 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 典型KD 與不完全KD 臨床表現(xiàn)比較［n(%)］Tab 2 Comparison of clinical manifestations between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 表3 顯示，CRP、ESR、WBC、PLT、AST、ALT、GGT、CK-MB 和LDH 升高的發(fā)生率不完全KD 與典型KD 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Hb 和ALB 降低的發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3 同時(shí)顯示，不完全KD 和典型KD 患兒的CRP、ESR、WBC 和PLT 升高的發(fā)生率均較高，進(jìn)一步分析上述指標(biāo)的水平，不完全KD 患兒CRP、ESR、WBC 和PLT 分別為(90.5 ±68.7)mg·L－1、(69.8 ±37.9)mm·h－1、(16.6 ±6.6)×109·L－1和(534.5 ±191.1)×109·L－1;典型KD 分別為(92. 8 ± 64. 8)mg·L－1、(73. 5 ±30.4)mm·h－1、(17. 2 ± 6. 5)× 109·L－1和(542. 2 ±209.7)×109·L－1兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 典型KD 與不完全KD 患兒實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較［n(%)］Tab 3 Comparison of laboratory examination variables between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.5 IVIG 治療的反應(yīng) 不完全KD 接受初次IVIG 治療的時(shí)間為(8.6 ±5.2)d，典型KD 為(6.9 ±3.6)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－6.153，P=0.000)。不完全KD 患兒IVIG 無(wú)反應(yīng)37/262 例(14. 1%)，典型KD 為225/1 222 例(17.5%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.713，P=0.191)。

2.6 冠狀動(dòng)脈損害 表4 顯示，不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤和巨大冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率分別為57.5%(151 例)、14.1%(37 例)和1.9%(5 例)，典型KD患兒分別為31.5%(385 例)、5.9% (72 例)和0.6% (7例)，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將KD 患兒按照年齡分層分析，各年齡段不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生率均顯著高于典型KD，不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率在＜1、～4 和～5 歲年齡組顯著高于典型KD。不完全KD患兒不同年齡間冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.261，P =0.598;χ2=28.081，P =0.711);典型KD 患兒不同年齡間冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.368，P=0.006)，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=53.577，P=0.060)。

表4 不同年齡段典型KD 與不完全KD 患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤的比較［n/N(%)］Tab 4 Comparison of coronary artery dilatation and coronary artery aneurysm between complete KD and incomplete KD with different age［n/N(%)］

3 討論

對(duì)于不完全KD 的發(fā)生率，各研究報(bào)道不一。日本第16 次全國(guó)KD 流行病學(xué)調(diào)查顯示，不完全KD 的發(fā)生率為13.8%［9］。王琍等［10］、Falcini 等［11］和廖靜等［3］報(bào)道不完全KD 的發(fā)生率分別為19.4%、16.4%和23.5%，本文不完全KD 的發(fā)生率為17. 7%，與上述報(bào)道數(shù)據(jù)基本一致。Genizi 等［12］報(bào)道不完全KD 在＜6 月齡及＞5 歲患兒中更常見(jiàn)，尤其在低年齡兒童不完全KD 的發(fā)生率更高，且冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率也較高。本文＜1 歲患兒不完全KD 的發(fā)生率最高(30.2%)，且顯著高于典型KD，與上述報(bào)道較為一致。分析原因:嬰幼兒的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，對(duì)于抗原的免疫應(yīng)答不充分，KD 的臨床表現(xiàn)可能不能充分體現(xiàn)。

羅澤民等［13］對(duì)189 例KD 患兒研究發(fā)現(xiàn)，典型KD 患兒的發(fā)熱持續(xù)中位時(shí)間為8 (6 ～16)d，不完全KD 為9(3 ～12)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究不完全KD 患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于典型KD。此外，典型KD 與不完全KD 的IVIG 無(wú)反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不完全KD 患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)不能用對(duì)IVIG 無(wú)反應(yīng)來(lái)解釋，考慮可能是不完全KD 診斷困難，延誤了KD 的診斷及治療，從而延長(zhǎng)了發(fā)熱時(shí)間。

Genizi 等［12］報(bào)道不完全KD 患兒的臨床表現(xiàn)除發(fā)熱外，皮疹最為常見(jiàn)(約占82%)，楊梅舌和手足硬腫發(fā)生率較少見(jiàn)。廖靜等［3］和王秀英等［14］發(fā)現(xiàn)不完全KD 患兒的眼結(jié)膜充血、口腔黏膜改變的發(fā)生率較高。本組不完全KD患兒的主要臨床表現(xiàn)與之較為一致，同時(shí)也顯著高于典型KD，提示可能為不完全KD 的特異性臨床特征，與Genizi等［12］報(bào)道不一致可能與人種不同有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。不完全KD 患兒消化系統(tǒng)受累發(fā)生較為頻繁，主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、肝功能異常及膽囊水腫等［15～17］。本文不完全KD 肝功能受損、嘔吐及腹瀉的發(fā)生率分別為54.6%、5.7%及31.7%，與典型KD 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外卡疤改變、外生殖器改變及扁桃體腫大的發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示上述指標(biāo)不能很好鑒別典型KD 和不完全KD。

Huang 等［18］報(bào)道CRP、ESR 升高是診斷不完全KD 的重要線索，在病程的第4 和5 天可顯著升高。本研究典型KD 和不完全KD 患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12，13］，其中CRP、ESR 升高的發(fā)生率均＞90%，且CRP和ESP 均處于較高水平，考慮該2 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于KD 診斷具有一定的提示作用，特別是不完全KD，如檢測(cè)到高水平的CRP 和ESR，而臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，需要考慮不完全KD 的可能。

本研究不完全KD 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤和巨大冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率分別為57.5%、14.1%和1.9%，顯著高于典型KD，支持其他學(xué)者的研究結(jié)果［3，12，13，19，20］。本研究不完全KD 接受初次IVIG 治療的時(shí)間晚于典型KD，(8.7 ±5.2)d vs (6.9 ±3.6)d。目前認(rèn)為，KD 患兒IVIG 使用時(shí)機(jī)應(yīng)在疾病發(fā)熱的急性期(一般為10 d)，若在7 d 內(nèi)給予療效更好，但發(fā)病5 d 內(nèi)應(yīng)用IVIG 并不能更好地預(yù)防冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生，且出現(xiàn)IVIG 無(wú)反應(yīng)的可能性更大［1，21，22］。由于不完全KD 診斷困難，許多患兒在出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張后才確診并治療，錯(cuò)過(guò)了KD 的最佳治療時(shí)間，增加了冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率。但目前并不主張?jiān)贙D 未確診前使用IVIG 治療，因?yàn)椴《靖腥镜纫部沙霈F(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱、皮疹和眼結(jié)膜充血等類似KD 的臨床表現(xiàn)，并且IVIG并非無(wú)不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴。對(duì)于不完全KD 患兒的處理，多數(shù)專家認(rèn)為，如仍處于發(fā)病的14 d 之內(nèi)，無(wú)論是否有發(fā)熱，只要仍存在全身炎癥表現(xiàn)(如眼結(jié)膜充血或CRP、ESR 增高等)，應(yīng)給予大劑量IVIG 及阿司匹林治療。如發(fā)?。?4 d，且已不存在全身炎癥表現(xiàn)，也不再發(fā)熱，只須給予小劑量阿司匹林抗凝治療［1，6］。

本研究的不足之處:①為回顧性調(diào)查，所有資料由復(fù)習(xí)病案得來(lái)，KD 臨床表現(xiàn)的判斷有一定的主觀性及經(jīng)驗(yàn)性;②同樣是因?yàn)榛仡櫺允占±Y料，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集時(shí)間有9 年的跨度，可能會(huì)產(chǎn)生測(cè)量偏倚;③超聲心動(dòng)圖結(jié)果依賴于操作人員的技術(shù)水平，本研究樣本量大，不可能由單人完成，可能會(huì)存在測(cè)量偏倚而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

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