齊亞軍，劉　健

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，合肥 230031)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要侵犯脊柱并可不同程度累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎性疾病，好發(fā)于20～30歲的青壯年男性。其病變特點(diǎn)為病變易累及骶髂關(guān)節(jié)，椎間盤纖維環(huán)及其附近韌帶常發(fā)生鈣化，不及時(shí)診治可發(fā)生脊柱強(qiáng)直和關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形。AS髖關(guān)節(jié)受累常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)AS髖關(guān)節(jié)受累率約60%，髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形改變患者將終身殘廢，喪失勞動(dòng)力，生活質(zhì)量明顯下降[1]。因此，積極探索AS的發(fā)病機(jī)制已成為國(guó)內(nèi)外迫在眉睫的研究熱點(diǎn)。迄今研究發(fā)現(xiàn)，感染、遺傳和免疫等因素與AS的發(fā)生關(guān)系密切，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確。近年來(lái)研究表明，輔助性T細(xì)胞(T help cell，Th)各亞群之間的失衡在AS發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用?，F(xiàn)就Th細(xì)胞亞群在AS中的變化及藥物干預(yù)最新研究進(jìn)展作一綜述。

AS中Th細(xì)胞亞群變化

CD4 Th作為T細(xì)胞中的一個(gè)重要群體，因分泌的細(xì)胞因子不同而被分為多個(gè)亞群。根據(jù)功能和分泌的細(xì)胞因子劃分，主要Th細(xì)胞亞群包括Th1、Th2、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)4種。

Th1細(xì)胞

Th1細(xì)胞主要分泌白介素(interleukin，IL)-2、IL-12、干擾素(interferon，IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-β等細(xì)胞因子，其主要效應(yīng)功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染機(jī)制，特別是抗細(xì)胞內(nèi)寄生菌感染。

IL-2：IL-2是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子，具有廣泛的生物活性，可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，故為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子。馬莉等[2]的研究結(jié)果表明，AS患者血漿IL-2水平顯著低于健康對(duì)照組。

IFN-γ：IFN-γ是防御感染的重要細(xì)胞因子，在Th1免疫應(yīng)答中起主要作用，可上調(diào)Th1細(xì)胞分化，抑制Th2細(xì)胞分化。AS患者血清IFN-γ水平顯著高于健康對(duì)照組，AS病情活動(dòng)組IFN-γ表達(dá)水平較病情穩(wěn)定組顯著增高[3-5]。

TNF-α：TNF-α是一種多肽細(xì)胞因子，參與多種生理和免疫過(guò)程的重要介質(zhì)。在生理情況下，TNF-α具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞分化，參與機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)等多種生物活性；在病理情況下，機(jī)體分泌TNF-α含量過(guò)多或過(guò)少都會(huì)產(chǎn)生一系列的免疫病理反應(yīng)過(guò)程，造成機(jī)體的免疫病理?yè)p害。

AS患者血漿TNF-α水平顯著高于健康對(duì)照組[6-7]；而梅楊等[8]研究表明顯著低于健康對(duì)照組。李軍霞等[9]發(fā)現(xiàn)難治性AS患者外周血TNF-α水平高于健康對(duì)照組，與Bath強(qiáng)直脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease active index，BASDAI)、Bath強(qiáng)直脊柱炎功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎衡量指數(shù)(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index，BASMI)評(píng)分、夜間痛、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。AS患者膝關(guān)節(jié)滑液中TNF-α含量比健康對(duì)照組明顯升高[10]。

TNF-β：TNF-β是T淋巴細(xì)胞在抗原或有絲分裂原刺激下所產(chǎn)生的淋巴因子，可以誘導(dǎo)自身及IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，廣泛參與炎性反應(yīng)及免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)。AS患者血清中TNF-β的含量與BASDAI、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均無(wú)相關(guān)性[11]。與健康對(duì)照組相比，AS組TNF-β水平稍有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

Th2細(xì)胞

Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，其主要作用是增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。

IL-4：IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學(xué)特性是刺激B細(xì)胞生長(zhǎng)、增強(qiáng)B細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)類抗原的表達(dá)、調(diào)節(jié)造血功能、增強(qiáng)正常休止期T細(xì)胞的活性和生長(zhǎng)能力。AS患者血漿IL-4水平顯著高于健康對(duì)照組，活動(dòng)期AS患者組IL-4水平高于非活動(dòng)期組，IL-4與BASDAI呈正相關(guān)，而與紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、病程無(wú)相關(guān)性[5]。

IL-6：IL-6是一種多效性前炎性細(xì)胞因子，主要通過(guò)兩種途徑傳導(dǎo)信號(hào)，一種是傳統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，即IL-6與膜連接的IL-6Rα結(jié)合，隨后與膜連接gp130結(jié)合；另一種反信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即IL-6與可溶性受體(sIL-6Rα)結(jié)合，進(jìn)而與gp130連接，并通過(guò)gp130傳導(dǎo)信號(hào)。IL-6是比紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白更敏感的炎性指標(biāo)。AS患者血清中的IL-6含量明顯高于健康對(duì)照組，IL-6含量增高，與疾病活動(dòng)度BASDAI、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白無(wú)相關(guān)性[7，11]。李國(guó)青等[10]發(fā)現(xiàn)AS患者膝關(guān)節(jié)滑液中IL-6含量比健康對(duì)照組明顯升高，且IL-6表達(dá)水平與AS患者的紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、BASDAI呈顯著相關(guān)。

IL-10：IL-10是一種多效性抑炎細(xì)胞因子，不僅能抑制多種免疫活性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，而且能抑制激活的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他的細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ等。馬莉等[2]研究表明，AS患者血漿中的IL-10含量明顯高于健康對(duì)照組。劉秀嬋等[7]研究表明，AS患者關(guān)節(jié)液和血清IL-10水平明顯高于正常對(duì)照組；AS患者血清中IL-10水平與紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均無(wú)明顯相關(guān)性。

Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞作為近幾年一種新發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起著十分重要的作用。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17A以及IL-17F兩種細(xì)胞因子。通常情況下，IL-17即指IL-17A，其主要效應(yīng)功能是在對(duì)外來(lái)的細(xì)菌和真菌的免疫應(yīng)答中活化中性白細(xì)胞，進(jìn)一步介導(dǎo)炎性反應(yīng)。AS患者活動(dòng)期外周血中Th17細(xì)胞顯著高于健康對(duì)照組，而AS穩(wěn)定期未見(jiàn)明顯異常[13]。李國(guó)青等[10]研究表明，AS患者膝關(guān)節(jié)滑液中IL-17含量比健康對(duì)照組明顯升高，且IL-17平均表達(dá)水平與AS患者的紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、BASDAI呈顯著相關(guān)。

Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種介導(dǎo)特異性免疫抑制的調(diào)控性T細(xì)胞，主要通過(guò)細(xì)胞接觸和分泌抑制性的細(xì)胞因子IL-10與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β來(lái)發(fā)揮作用，能抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖，對(duì)維持免疫耐受有重大意義。李冬梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者與健康對(duì)照組相比，外周血CD4+CD25+CD127low-T細(xì)胞與CD4+CD25+FOXP3+T細(xì)胞百分率均降低，且二者呈正相關(guān)，與紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及HLA-B27等均無(wú)明顯相關(guān)性。黃河等[15]研究表明，AS患者外周血中的CD4+T細(xì)胞比率及CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+CD127low-T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比率均明顯高于健康對(duì)照組。

藥物干預(yù)

慢性抗風(fēng)濕藥

柳氮磺胺吡啶可抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，從而對(duì)AS的免疫病理?yè)p傷發(fā)生影響[16]。來(lái)氟米特可抑制血清中IL-12和IL-15等細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低自身免疫反應(yīng)，對(duì)AS有一定的療效[17]。

激素

甲潑尼龍可有效下調(diào)Thl細(xì)胞功能，抑制促炎因子IFN-γ、TNF-α分泌，從而顯著改善AS患者的關(guān)節(jié)癥狀和疾病活動(dòng)性[9]。

生物制劑

目前已使用的主要有針對(duì)TNF-α的兩種生物制劑為抗TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(infliximab)和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。黃烽等[18]采用infliximab治療活動(dòng)期AS，臨床研究證實(shí)，infliximab能顯著降低體內(nèi)TNF-α含量，減少TNF-α對(duì)骨膜細(xì)胞與軟骨細(xì)胞的刺激，抑制前列腺素E2和膠原酶合成，從而快速減輕AS疾病活動(dòng)的臨床癥狀和體征，并具有良好安全性和耐受性。林志翔等[19]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患有活動(dòng)性AS的患者，在傳統(tǒng)治療藥物基礎(chǔ)上加用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白能有效抑制Th1細(xì)胞分泌促炎因子TNF-α，迅速改善AS患者的功能、活動(dòng)范圍和生活質(zhì)量。

中藥

植物提取藥：白芍總苷可有效降低AS患者血清中IL-6、TNF-α水平[16]。雷公藤多甙可抑制AS患者血清中IL-1、IFN-γ的產(chǎn)生，還可降低血清中可溶性IL-2受體sIL-2R水平[20]。

中藥復(fù)方：新風(fēng)膠囊能下調(diào)致炎因子IL-1、TNF-α，上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10，從而維持AS Th1Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡[21]。清熱養(yǎng)陰除濕丸可顯著降低AS患者外周血中IL-6、TNF-α的水平，糾正AS患者免疫失衡狀態(tài)[22]。

結(jié)　　語(yǔ)

本文對(duì)AS患者Th細(xì)胞亞群的變化及藥物干預(yù)進(jìn)行了論述，可以看出眾多Th細(xì)胞亞群細(xì)胞因子參與了AS的發(fā)病過(guò)程。雖然Th細(xì)胞亞群水平的升高和降低仍存在爭(zhēng)議，這可能與所選病例的性別、遺傳背景、病程長(zhǎng)短、發(fā)病階段、治療前后等諸多因素有關(guān)，但AS的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與Th細(xì)胞亞群的變化有著密切的關(guān)系這一點(diǎn)是毋庸置疑的。

當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究已表明，細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體造成影響最終是通過(guò)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)完成的，因此從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行AS藥物干預(yù)比單純針對(duì)幾種細(xì)胞因子可能會(huì)取得更好的效果。著眼于AS患者Th細(xì)胞亞群信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具體作用機(jī)制的研究，有望闡明AS的發(fā)病機(jī)制以及研發(fā)治療AS更加有效的藥物。

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