林　森，張　文

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎是一類以小動、靜脈和毛細(xì)血管受累為主的全身多系統(tǒng)、多臟器損害的疾病。根據(jù)2013年最新公布的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，ANCA相關(guān)性血管炎包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis， MPA)、肉芽腫性多血管炎[(granulomatosis polyangiitis， GPA)；原稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis， WG)]和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(esoinophilic granulomatosis with polyangiltis，EGPA)3種疾病。MPA是一種系統(tǒng)性、壞死性、非肉芽腫性、寡免疫復(fù)合物小血管炎，以新月體腎小球腎炎和出血性肺毛細(xì)血管炎為特征性改變[1]。GPA是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變主要累及上、下呼吸道和腎臟[2]。EGPA的特征是嗜酸粒細(xì)胞增多，病理特征為炎性肉芽腫，伴有中至小血管的血管炎，以哮喘和肺內(nèi)游走性陰影為突出表現(xiàn)[3]。神經(jīng)系統(tǒng)損害是ANCA相關(guān)性血管炎的常見癥狀，不同血管炎神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)病率各不相同，部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀，但在臨床中較易被忽視。本文主要介紹ANCA相關(guān)性血管炎神經(jīng)受累的病理基礎(chǔ)和臨床特點(diǎn)。

病理基礎(chǔ)

ANCA相關(guān)性血管炎臟器損傷的共同病理基礎(chǔ)為節(jié)段性壞死性小血管炎，血管各層均有淋巴細(xì)胞浸潤，伴血栓形成。GPA在炎性血管周圍有肉芽腫形成，常累及副鼻竇、肺間質(zhì)和腎小球。MPA患者存在微小血管炎而不伴有肉芽腫，主要累及腎小球和肺血管。EGPA病理學(xué)特點(diǎn)為組織中有嗜酸粒細(xì)胞浸潤和肉芽腫形成。ANCA相關(guān)性血管炎急性期病理表現(xiàn)為動脈壁纖維素樣壞死，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤。亞急性期和慢性期表現(xiàn)為血管內(nèi)彈力層和內(nèi)膜增生，血管壁及周圍組織纖維化、增厚，管腔狹窄或閉塞[4-5]。恢復(fù)期管腔可機(jī)化再通。上述血管病變?nèi)绨l(fā)生在神經(jīng)滋養(yǎng)血管則出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)受累，中樞神經(jīng)受累包括腦、脊髓和第1、2對顱神經(jīng)病變，周圍神經(jīng)受累包括外周神經(jīng)和第3至第12對顱神經(jīng)。

周圍神經(jīng)損害的病理基礎(chǔ)

MPA、GPA及EGPA的組織病理學(xué)表現(xiàn)相似。由于神經(jīng)表面小動脈炎性反應(yīng)、閉塞導(dǎo)致神經(jīng)缺血性損傷，進(jìn)一步引起束狀神經(jīng)纖維變性和髓鞘纖維減少。上述病變以運(yùn)動神經(jīng)較突出，感覺和交感神經(jīng)節(jié)及脊髓前后角受累較輕。受累的血管主要為神經(jīng)外膜直徑在30～300 μm的小動脈，神經(jīng)內(nèi)膜動脈很少受累。神經(jīng)纖維損傷的突出特點(diǎn)是軸突變性，有髓纖維的減少或喪失，神經(jīng)纖維密度明顯減低，有髓鞘的神經(jīng)纖維密度可減少至正常的19～14，無髓鞘的纖維密度也嚴(yán)重減少，符合沃勒變性(華勒變性)的病理特征。一般四肢遠(yuǎn)端神經(jīng)損傷較近端重，神經(jīng)纖維密度減低更突出[6]。脫髓鞘改變相對較輕，偶見再生叢。Hawke等[7]報(bào)道的34例血管炎周圍神經(jīng)病患者，軸突變性在80%以上的有21例，其中全部軸突均有變性的7例。幾乎所有血管炎神經(jīng)損害患者腓腸神經(jīng)血管壁均有免疫球蛋白、補(bǔ)體C3和纖維蛋白原沉積，或者僅有補(bǔ)體C3或纖維蛋白原沉積[8]。

中樞神經(jīng)損害的病理基礎(chǔ)

ANCA相關(guān)性血管炎的中樞神經(jīng)受累相對較少，不到15%[9]，因取材困難故并無確切數(shù)字。血管炎主要累及軟腦膜和大腦皮層的中小動脈血管壁，較少累及靜脈和微靜脈。病理基礎(chǔ)包括兩方面：(1)顱內(nèi)小血管炎導(dǎo)致血管閉塞和微小動脈瘤形成，進(jìn)一步引起腦梗死和動脈瘤破裂出血。(2)壞死性肉芽腫炎性病變導(dǎo)致顱內(nèi)器官組織壞死、損傷以及壓迫癥狀。顱內(nèi)血管炎的病理具有多變性，同一個腦標(biāo)本內(nèi)可見處于不同時(shí)期及不同類型的血管炎改變，既可看到急性期大量中性粒細(xì)胞的炎性滲出和纖維素樣壞死而導(dǎo)致的局部腦組織壞死，又有慢性期淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成引起的脫髓鞘病變，病程較長的患者則可見到以疤痕組織形成為主的穩(wěn)定期表現(xiàn)[10]。ANCA相關(guān)性血管炎的中樞神經(jīng)損害以中腦，腦膜或顱神經(jīng)和蛛網(wǎng)膜及脊髓等部位常見。

臨床表現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)損害是ANCA相關(guān)性血管炎常見的臨床表現(xiàn)之一，部分患者甚至以神經(jīng)系統(tǒng)損害為疾病的首發(fā)癥狀。3種ANCA相關(guān)性血管炎的周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)相似。起病形式可以是急性、亞急性或慢性隱匿起病，臨床多表現(xiàn)為受累神經(jīng)或肢體劇烈的灼燒樣疼痛伴感覺遲鈍，痛溫覺、深感覺缺失，感覺異常，此外還可出現(xiàn)肌無力、肌萎縮和感覺性共濟(jì)失調(diào)。文獻(xiàn)報(bào)道，85%的周圍神經(jīng)受累患者的起始癥狀為感覺異?；蛱弁?，肢體無力僅占15%，病程進(jìn)展后可表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動均受損；受累神經(jīng)多發(fā)性單神經(jīng)病占80%，多神經(jīng)病占20%，下肢較上肢更易受損傷[11]。神經(jīng)肌肉電生理檢查提示，神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，主要表現(xiàn)為輕至中度運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢和肌肉動作電位波幅減低；有些患者可有神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯；約有13患者下肢肌肉動作電位完全消失，45的患者腓腸神經(jīng)動作電位消失；多數(shù)患者存在感覺傳導(dǎo)速度的異常，主要表現(xiàn)為一個或多個感覺神經(jīng)動作電位消失[12]。

中樞神經(jīng)病變的患者約60%呈急性或亞急性起病，但也有患者可呈緩慢進(jìn)展的智能衰退，以及局灶性神經(jīng)損害的病程，在疾病的早期癥狀可自行緩解[13]。最常見的癥狀是頭痛，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約為58%。其他常見臨床表現(xiàn)為偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、偏身感覺障礙、偏盲、抽搐等局灶性腦部損害癥狀，也可出現(xiàn)精神癥狀、人格變化、意識障礙，甚至昏迷等多灶性、彌漫性損害的癥狀。顱神經(jīng)損害常累及面神經(jīng)和外展神經(jīng)，出現(xiàn)周圍性面癱、眼球運(yùn)動障礙等。少數(shù)患者可有脊髓損害[14-15]。血管炎還可導(dǎo)致腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血[15]。

GPA神經(jīng)系統(tǒng)損害

10%～45%的GPA患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，多為周圍神經(jīng)病變。顱神經(jīng)受累占5%～10%，腦血管炎占3%～5%，腦膜炎占1%～4%[16-19]。神經(jīng)系統(tǒng)受累常發(fā)生在疾病活動期，可合并發(fā)熱、乏力、食欲減退、體重下降及其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。GPA神經(jīng)損害以周圍神經(jīng)病變常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎是主要病變類型，表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛和運(yùn)動障礙。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道GPA患者中52%發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中單純周圍神經(jīng)損害者占69%，單純中樞損害者占25%，既有周圍又有中樞損害者占6%[20]。顱神經(jīng)損害在GPA較MPA、EGPA更常見，其中以聽神經(jīng)受累致神經(jīng)性耳聾最多見，動眼神經(jīng)受累可出現(xiàn)眼球運(yùn)動障礙、復(fù)視、視力障礙或視野缺損。少數(shù)患者可出現(xiàn)多顱神經(jīng)麻痹。我國GPA患者所致顱神經(jīng)損害較國外常見，主要以耳聾、復(fù)視和多顱神經(jīng)麻痹常見[20]。

GPA致中樞神經(jīng)損傷主要因?yàn)槿庋磕[組織壓迫，其次為血管炎病變導(dǎo)致，包括以下3方面：(1)肉芽腫病變壓迫可導(dǎo)致視神經(jīng)或視網(wǎng)膜缺血、失明。(2)腦血管炎所致臨床表現(xiàn)多種多樣，包括偏癱、癲癇、意識障礙、認(rèn)知能力異常或癡呆。也可發(fā)生顱內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血，或動靜脈血栓形成導(dǎo)致的腦缺血或腦梗死。(3)肉芽腫病變包括眼部(球后)腫物致患者眼痛、眼球突出、眼球運(yùn)動障礙、視神經(jīng)萎縮或失明。垂體肉芽腫病變導(dǎo)致垂體增大、垂體后葉功能低下(尿崩癥)或高泌乳素血癥。硬腦膜受累導(dǎo)致慢性增生性硬腦脊膜炎，表現(xiàn)為劇烈頭痛，一般鎮(zhèn)痛藥物無效，糖皮質(zhì)激素可減輕。半數(shù)慢性增生性硬腦脊膜炎患者合并顱神經(jīng)麻痹、癲癇、器質(zhì)性腦病、偏癱或截癱[18，21-22]。中樞神經(jīng)損害表現(xiàn)包括無菌性腦膜炎、增生肥厚性硬腦膜炎、腦梗死、癲癇發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血和視神經(jīng)炎、視力下降等[23]。

MPA神經(jīng)系統(tǒng)損害

28%～30%的MPA患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，多為周圍神經(jīng)損傷，11%的患者有中樞神經(jīng)受累表現(xiàn)[24]，周圍神經(jīng)損害多表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)病變，顱神經(jīng)損害者少見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)病變，癲癇和意識障礙多見。也有中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)同時(shí)受累者。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，MPA患者表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害的占72%，中樞神經(jīng)占12%，中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)同時(shí)受累占16%[20]。

EGPA神經(jīng)系統(tǒng)損害

EGPA患者神經(jīng)系統(tǒng)損害在ANCA相關(guān)性血管炎中比例最高，國外報(bào)道發(fā)生率為70%～90%，北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道的比例為87%[20]。EGPA神經(jīng)損害絕大多數(shù)為周圍神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為多神經(jīng)炎和多發(fā)性單神經(jīng)炎。受累神經(jīng)主要見于坐骨神經(jīng)及其腓側(cè)和脛側(cè)分支，橈神經(jīng)、尺神經(jīng)和正中神經(jīng)較少累及；感覺異常比運(yùn)動障礙更常見，尤其對于疾病晚期出現(xiàn)的周圍神經(jīng)受累?；颊呖沙霈F(xiàn)手套襪套樣感覺減退、足下垂等。少數(shù)EGPA患者可出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ顱神經(jīng)麻痹。中樞神經(jīng)系統(tǒng)較少累及，僅占神經(jīng)系統(tǒng)受累的 10%～30%，表現(xiàn)為中風(fēng)、彌漫性缺血損傷、大腦皮質(zhì)功能紊亂、腦出血、腦梗死等[25-26]。

診　　斷

對于已明確診斷ANCA相關(guān)性血管炎的患者，均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)?？频膯栐\和查體。當(dāng)疑診血管炎合并周圍神經(jīng)病時(shí)，應(yīng)行肌電圖和神經(jīng)電生理檢查，確定神經(jīng)受累的分布和嚴(yán)重程度。腓腸神經(jīng)活組織檢查是診斷ANCA相關(guān)性血管炎周圍神經(jīng)病最直接且可靠的手段，臨床疑有血管炎周圍神經(jīng)病者，約50%可通過腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)血管病變。即使電生理檢查示腓腸神經(jīng)正常，活檢后仍可能發(fā)現(xiàn)血管炎改變。

對于中樞神經(jīng)受累的患者，腦組織活檢雖對腦部病灶的診斷有決定性意義，但實(shí)際操作較為困難。其他相關(guān)輔助檢查也對診斷有幫助，包括(1)腦脊液檢查：80%的患者有異常，腦脊液壓力正?；蛏?；細(xì)胞數(shù)增高或正常，以淋巴細(xì)胞增多為主；糖和氯化物含量正常，蛋白增高。特異性雖不強(qiáng)，但可排除感染。(2)腦電圖：約81%的患者有異常，多呈非特異性彌漫性慢波。(3)腦CT或磁共振檢查：不同患者表現(xiàn)差異大。多數(shù)有大小不等的低密度缺血病灶或梗死灶，彌漫性硬腦膜增厚，可呈不對稱性強(qiáng)化。磁共振檢查診斷腦血管炎的敏感性較高，但特異性不強(qiáng)。(4)腦血管造影：對診斷ANCA相關(guān)性小血管炎意義不大，可因受累血管管徑太小而呈陰性結(jié)果[27-28]。

治　　療

對于神經(jīng)受累的ANCA相關(guān)性血管炎患者，應(yīng)綜合患者全身各臟器受累及疾病活動性、嚴(yán)重性等情況，積極控制原發(fā)病，并輔助以擴(kuò)血管和營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。糖皮質(zhì)激素仍為誘導(dǎo)緩解的一線用藥。急性活動期可根據(jù)病情采用足量激素甚至大劑量甲潑尼龍沖擊治療，病情得到控制后逐漸減量。尤其有肺、腎臟損害需聯(lián)合免疫抑制劑治療。環(huán)磷酰胺為首選藥物，其他如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等藥物可作為緩解后維持治療的藥物[29-30]?；顒悠跁r(shí)，還可靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白或行血漿置換等。常規(guī)治療無效的難治性患者可選用生物制劑，如抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和抗腫瘤壞死因子單抗等。文獻(xiàn)報(bào)道對于合并周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)損害的ANCA相關(guān)性血管炎患者，利妥昔單抗有良好療效[16，31-32]。

預(yù)　　后

合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的ANCA相關(guān)性血管炎患者經(jīng)治療后多數(shù)臨床癥狀明顯改善，但也有死亡的病例報(bào)道[33]，MPA相對預(yù)后差。神經(jīng)系統(tǒng)損害并非這類疾病死亡的主要原因，但由于多數(shù)患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)常合并其他重要臟器的病變，因此積極治療可改善長期預(yù)后和提高生活質(zhì)量[31]。

[1]Endo Y， Minato H， Taki R， et al. Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-negative microscopic polyangiitis with pulmonary haemorrhage and IgA nephropathy[J]. Case Rep Dermatol， 2011， 3：22-27.

[2]Mujagic S， Sarihodzic S， Huseinagic H， et al. Wegener’s granulomatosis of the paranasal sinuses with orbital and central nervous system involvement-diagnostic imaging[J]. Acta Neurol Belg， 2011， 111：241-244.

[3]Abril A. Churg-strauss syndrome： an update[J]. Curr Rheumatol Rep， 2011，13：489-495.

[4]Csernok E. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and pathogenesis of small vessel vasculitides[J]. 2003， 2：158-164.

[5]Langford CA.Vasculitis[J]. J Allergy Clin Immunol， 2003， 111：602-612.

[6]Morozumi S， Koike H， Tomita M， et al. Spatial distribution of nerve fiber pathology and vasculitis in microscopic polyangiitis-associated neuropathy[J]. J Neuropathol and Exp Neurol， 2011， 70：340-348.

[7]Hawke SH， Davies L， Pamphlett R， et al. Vasculitic neuropathy. A clinical and pathological study[J]. Brain， 1991，114：2175-2190.

[8]Collins MP， Mendell JR， Periquet MI， et al. Superficial peroneal nerveperoneus brevis muscle biopsy in vasculitic neuropathy[J]. Neurology， 2000， 55：636-643.

[9]Alba MA， Espígol-Frigolé G， Prieto-González S， et al.Central nervous system vasculitis： still more questions than answers[J]. Curr Neuropharmacol. 2011，9：437-448.

[10] Matsuda H， Harada T， Ando Y， et al. Case of microscopic polyangiitis accompanied by central nervous system symptoms and brain vasculitis observed histopathologically[J]. Nihon Jinzo Gakkai Shi， 2011，53：648-653.

[11] Sugiura M， Koike H， Iijima M， et al. Clinicopathologic features of nonsystemic vasculitic neuropathy and microscopic polyangiitis-associated neuropathy： a comparative study[J]. J Neurol Sci， 2006， 241：31-37.

[12] Stevens P， Bawa P. Refractoriness of sural nerve in humans[J]. Can J Physiol Pharmacol， 2008， 86：600-605.

[13] Ghinoi A， Zuccoli G， Pipitone N， et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis involving the central nervous system： case report and review of the literature[J]. Clin Exp Rheumatol， 2010， 28：759-766.

[14] Kupersmith MJ， Martin V， Heller G， et al. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis[J]. Neurology， 2004， 62：686-694.

[15] Berlit P. Diagnosis and treatment of cerebral vasculitis[J]. Ther Adv Neurol Disord， 2010， 3：29-42.

[16] Holle JU， Gross WL. Neurological involvement in Wegener’s granulomatosis[J]. Curr Opin Rheumatol， 2011， 23：7-11.

[17] de Groot K， Schmidt DK， Arlt AC， et al.Standardized neurologic evaluations of 128 patients with Wegener granulomatosis. Arch Neurol， 2001，58：1215-1221.

[18] Cattaneo L， Chierici E， Pavone L， et al. Peripheral neuropathy in Wegener’s granulomatosis， Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis.[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2007，78：1119-1123.

[19] Nishino H， Rubino FA， DeRemee RA， et al. Neurological involvement in Wegener’s granulomatosis： an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic.[J].Ann Neurol， 1993， 33：4-9.

[20] 張文， 周國慶， 田新平， 等. ANCA相關(guān)性血管炎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2008， 12：104-106.

[21] de Groot K， Schmidt DK， Arlt AC， et al. Standardized neurologic evaluations of 128 patients with Wegener granulomatosis[J]. Arch Neurol， 2001， 58：1215-1221.

[22] Nishino H， Rubino FA， DeRemee RA， et al. Neurological involvement in Wegener’s granulomatosis： an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic[J]. Ann Neurol，1993， 33：4-9.

[23] Zhang W， Zhou G， Shi Q， et al. Clinical analysis of nervous system involvement in ANCA- associated systemic vasculitides[J]. Clin Exp Rheum， 2009， 27：65-67.

[24] Suppiah R， Hadden RD， Batra R， et al. Peripheral neuropathy in ANCA-associated vasculitis： outcomes from the European Vasculitis Study Grou Ptrials. Rheumatology (Oxford). 2011，50：2214-2222.

[25] Kararizou E， Davaki P， Spengos K， et al. Churg-Strauss syndrome complicated by neuropathy： a clinicopathological study of nine cases[J]. Clin Neuropathol， 2011， 30：11-17.

[26] Wolf J， Bergner R， Mutallib S， et al. Neurologic complications of Churg-Strauss syndrome-a prospective monocentric study[J]. Eur J Neurol， 2010， 17：582-588.

[27] 許建榮， 陳增愛， 柴維敏， 等. 風(fēng)濕病影像學(xué)[M]. 上海： 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2007： 336-348.

[28] Zuccoli G， Pipitone N， Haldipur A， et al. Imaging findings in primary central nervous system vasculitis[J].Clin Exp Rheumatol， 2011， 29：104-109.

[29] Bosch X， Guilabert A， Espinosa G， et al. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis： a systematic review[J]. JAMA， 2007， 298：655-669.

[30] Reinhold-Keller E， de Groot K. Use of methotrexate in ANCA-associated vasculitides[J]. Clin Exp Rheumatol， 2010， 28：178-182.

[31] Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab[J]. J Intern Med， 2005， 257：540-548.

[32] Shunmugam M， Morley AM， Graham E， et al. Primary Wegener’s granulomatosis of the orbital apex with initial optic nerve infiltration[J]. Orbit， 2011， 30：24-26.

[33] Hattori N， Mori K， Misu K， et al，Mortality and morbidity in peripheral neuropathy associated Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis[J].J Rheumatol. 2002，29：1408-1414.