李瓊 綜述 劉士遠(yuǎn) 審校

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科，上海 200003

隨著CT設(shè)備分辨率的提高和普通人群體檢意識(shí)的增強(qiáng)，越來越多的肺內(nèi)局灶性磨玻璃密度影（focal ground-glass opacity，fGGO）被檢出。fGGO在CT上表現(xiàn)為邊界清楚或不清的肺內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)狀密度增高影，但其密度又不足以掩蓋在其中走行的血管和支氣管影。根據(jù)其內(nèi)是否含實(shí)性成分，分為單純磨玻璃密度影（pure ground-glass opacity，pGGO）和混合型磨玻璃密度影（mixed ground-glass opacity，mGGO）。fGGO是一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，可由多種病變引起，包括炎癥性病變、局限性纖維化、出血、不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、腺癌等。與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，fGGO更具惡性潛能，且其預(yù)后與GGO含量百分比有關(guān)。pGGO結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間明顯較惡性mGGO結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)長(zhǎng)[1-4]。因此，研究fGGO對(duì)提高早期周圍型肺癌的診斷率具有重大意義。

1 低劑量螺旋CT篩查的價(jià)值和缺陷

最近有研究發(fā)現(xiàn)，相比于普通X線平片檢查，低劑量CT能檢出更多的肺結(jié)節(jié)和肺癌（包括早期肺癌）。研究顯示，低劑量CT篩查組和胸部X線片篩查組的陽性率分別為24.2%和6.9%。低劑量CT篩查可降低肺癌相關(guān)病死率20%[5]。低劑量CT的肺結(jié)節(jié)檢出率與結(jié)節(jié)的大小有關(guān)[6]。當(dāng)結(jié)節(jié)最大徑>5 mm時(shí)，檢出靈敏度為82%；≤5 mm時(shí)，靈敏度為74%。非實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)的檢出率明顯較實(shí)性結(jié)節(jié)低（65% vs.83%）。合理的CT參數(shù)對(duì)fGGO的客觀顯示非常重要。目前低劑量CT常規(guī)用于肺癌的篩查，但并不能完全反映fGGO的特征。輻射劑量過低，圖像噪聲增大，容易造成假象或漏診，尤其是對(duì)部分有基礎(chǔ)肺病的人群（如陳舊性肺結(jié)核、肺氣腫、肺纖維化等）。Li等[7]研究83例病理學(xué)證實(shí)的肺癌中，39%的fGGO因能見度低被誤診。近幾年來，多數(shù)學(xué)者致力于低劑量螺旋CT對(duì)肺內(nèi)fGGO檢測(cè)的研究。Koyama等[8]研究重建算法對(duì)低劑量CT檢出GGO及其圖像質(zhì)量的影響，采用5種不同管電流對(duì)肺部GGO模型進(jìn)行掃描并采用標(biāo)準(zhǔn)A算法和高分辨率B算法進(jìn)行重建，結(jié)果表明重建算法是影響肺內(nèi)GGO檢測(cè)率的一個(gè)重要因素，且管電流<25 mA標(biāo)準(zhǔn)算法重建下的GGO結(jié)節(jié)顯示率明顯降低。另有研究表明[9]，不同管電流水平影響GGO體積測(cè)量的準(zhǔn)確性。也有學(xué)者對(duì)比GGO在高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）和64層容積CT上顯示的圖像質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)64層容積CT探測(cè)GGO的準(zhǔn)確率高，與HRCT相比，提供了較好的空間和時(shí)間分辨率，還有更好的圖像后處理技術(shù)[10]。Funama等[11]通過仿真胸部GGO結(jié)節(jié)體模研究發(fā)現(xiàn)，管電流降至21、45 mA時(shí)，CT值為-800 HU或更低密度的模擬GGO的漏檢率約為60%、36%，CT高于-650 HU的模擬GGO的漏檢率分別為17%、8%。因此，低劑量CT應(yīng)用于肺部GGO的檢出有一定限度。近年來隨著迭代重建技術(shù)回歸，在輻射劑量減低情況下同樣可降低噪聲保證圖像質(zhì)量，因此更低劑量的胸部CT掃描方案尤其是適合GGO篩查的方案仍在不斷摸索中。

2 肺腺癌的病理分類

周圍型腺癌是最常見的肺癌類型，占原發(fā)性肺癌的30%～35%，近年來有增加趨勢(shì)。1995年，Noguchi等[12]對(duì)周圍型小腺癌（≤2 cm）進(jìn)行組織病理研究，基于腫瘤生長(zhǎng)特征將其分為6種亞型（A型：局限性細(xì)支氣管肺泡癌；B型：局限性細(xì)支氣管肺泡癌伴局灶性肺泡萎陷；C型：局限性細(xì)支氣管肺泡癌伴活動(dòng)性成纖維細(xì)胞增生；D型：低分化腺癌；E型：管狀腺癌；F型：乳頭狀腺癌）。

最近，由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合公布了新的肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)[13]。簡(jiǎn)單地說，新分類取消了原細(xì)支氣管肺泡癌和混合型肺腺癌的名稱。新分類主要包括：①癌前病變：包括AAH和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），病變最大徑通?！?cm，病理上表現(xiàn)為單純的鱗屑樣生長(zhǎng)。②惡性病變：主要包括微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性黏液腺癌。MIA最大徑≤3 cm，為孤立性病灶，以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主，浸潤(rùn)生長(zhǎng)范圍≤0.5 cm；浸潤(rùn)性腺癌在病理上進(jìn)一步分為鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀或?qū)嶓w型，另新增了微乳頭樣亞型。將有明顯浸潤(rùn)性的腺癌即先前的黏液型細(xì)支氣管肺泡癌從非黏液型腺癌中區(qū)分出來，歸類于浸潤(rùn)性黏液型腺癌中，它不同于非黏液性腺癌亞型和癌前病變AAH。針對(duì)浸潤(rùn)性腺癌，另外分為3個(gè)等級(jí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)其復(fù)雜多樣的病理亞型。這3個(gè)等級(jí)包括預(yù)后差的實(shí)體微乳頭型病變、浸潤(rùn)性黏液腺癌和膠樣腺癌；預(yù)后好的非黏液樣鱗屑樣生長(zhǎng)的病變；以及預(yù)后中等的乳頭、腺泡為主的腺癌亞型。

3 良惡性fGGO的CT鑒別診斷

fGGO是一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，由肺泡腔不完全填充、炎癥致肺間質(zhì)增厚、水腫、纖維化、腫瘤性增生、肺泡部分萎陷、正常呼吸狀態(tài)或毛細(xì)血管血容量增加所致。良惡性病灶的CT表現(xiàn)有重疊，異病同影情況比較突出，但不同病理基礎(chǔ)的預(yù)后卻有顯著差異。良性病變?nèi)缪装Y、出血或局灶性纖維化等，大多在短期內(nèi)可縮小、消散或長(zhǎng)期不變。AIS和MIA 若接受根治性手術(shù)，則5年無病生存率分別為100%或接近100%[14]，故對(duì)fGGO進(jìn)行良惡性鑒別診斷有重要意義。

大量研究證明mGGO較pGGO惡性可能性大[15]。Henschke等[16]報(bào)道，mGGO的惡性率為63%，pGGO的惡性率為18%，實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率為7%。即使在不同大小的結(jié)節(jié)之間，mGGO的惡性率顯著高于實(shí)性結(jié)節(jié)或pGGO。最大徑大的pGGO更有侵襲性。mGGO內(nèi)實(shí)性成分多少可作為判斷良惡性的一個(gè)依據(jù)，實(shí)性成分增多強(qiáng)烈提示病變?yōu)橄侔15-19]。采用CT半定量方法，計(jì)算GGO所占整個(gè)病灶的比例，對(duì)表現(xiàn)為fGGO的肺癌病灶進(jìn)行影像學(xué)分型，不僅能預(yù)測(cè)病理分型，還可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。影像學(xué)上一般將fGGO病灶分為3型，即單純fGGO、GGO成分≥50%和GGO成分<50%的fGGO[20]；也有將fGGO病灶按GGO成分所占比例進(jìn)一步細(xì)分為Ⅰ（0%）、Ⅱ（1%～25%）、Ⅲ（26%～50%）、Ⅳ（51%～75%）及Ⅴ（76%～100%）5型[21]。研究結(jié)果表明，GGO成分≥50%的fGGO肺癌病灶病理多屬原位癌，一般無淋巴和血管浸潤(rùn)，手術(shù)切除后亦無腫瘤復(fù)發(fā)，3、5年生存率分別為100%和98%；GGO成分<50%的fGGO肺癌病灶具有侵襲性特征，術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴和血管浸潤(rùn)及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)占13.6%（8/59）。Sakao等[22]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，fGGO中實(shí)性成分增加、腫瘤最大徑≥2 cm及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高均為影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因子。因此，GGO比例是腫瘤侵襲性的顯著指標(biāo)，GGO比例越大，腫瘤的侵襲性越小，復(fù)發(fā)率越低?？陀^量化分析fGGO有助于臨床確定肺癌手術(shù)治療方式（限制性或非限制性切除）。

Kim等[23]對(duì)一組fGGO病例分析，發(fā)現(xiàn)81%持續(xù)存在的非實(shí)性結(jié)節(jié)術(shù)后病理證實(shí)為AAH或腺癌，剩下的19%則為機(jī)化性肺炎或非特異性纖維化，良惡性病變的形態(tài)、邊緣特征、胸膜凹陷征無明顯差異。與上述研究不一致的是，Lee等[24]回顧性分析了80個(gè)部分實(shí)性結(jié)節(jié)，其中47個(gè)惡性、33個(gè)良性。結(jié)果表明，GGO最大徑＞8 mm、分葉狀高度提示惡性可能。在此研究中，所有最大徑約4 mm的pGGO都證實(shí)為良性病變。Nambu等[25]對(duì)表現(xiàn)為fGGO的38個(gè)腫瘤性病變和44個(gè)非腫瘤性病變進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，瘤肺界面清楚、含氣腔隙征象均提示此fGGO病變或GGO為主的病變具有腫瘤的可能性。Park 等[26]回顧性分析9個(gè)表現(xiàn)為fGGO的局灶性間質(zhì)纖維化的CT表現(xiàn)，表明其在薄層CT上表現(xiàn)為純GGO，隨訪過程中無變化。

同病異影，異病同影。對(duì)CT所發(fā)現(xiàn)的fGGO病變性質(zhì)不能確定者，可定期隨訪，基于其生長(zhǎng)速率來進(jìn)行鑒別診斷。隨訪內(nèi)容包括病灶的大小、形態(tài)、邊緣、密度及其內(nèi)實(shí)性成分的改變。臨床上通常以倍增時(shí)間來計(jì)算腫瘤的生長(zhǎng)速率。AAH可向AIS、MIA發(fā)展，但其生長(zhǎng)緩慢，pGGO的倍增時(shí)間明顯長(zhǎng)于實(shí)性結(jié)節(jié)[15]。有研究表明[27]，HRCT上的pGGO、mGGO及實(shí)性結(jié)節(jié)的平均倍增時(shí)間分別為813、457、149 d。Min等[28]報(bào)道了1例侵襲性腺癌的動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，最初表現(xiàn)為pGGO，經(jīng)過10年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)其內(nèi)實(shí)性成分逐漸增多，最終術(shù)后病理證實(shí)為腺癌。Kim等[29]認(rèn)為，pGGO若在連續(xù)薄層CT掃描持續(xù)存在至少1個(gè)月以上且結(jié)節(jié)最大徑?jīng)]有變化或增大，仍不能排除AAH、細(xì)支氣管肺泡癌、肺部淋巴增生障礙、機(jī)化性肺炎/纖維化的診斷。急性炎癥或出血造成的fGGO通常在隨訪的最初3個(gè)月內(nèi)消失；與此相比，腫瘤或局灶性纖維化經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后可長(zhǎng)期存在，不會(huì)變小或吸收。Lee等[15]報(bào)道一組長(zhǎng)期隨訪無明顯變化的pGGO患者，最終組織病理學(xué)診斷有局灶性纖維化、AAH、細(xì)支氣管肺泡癌和腺癌。所以pGGO的隨訪時(shí)間可長(zhǎng)于mGGO及實(shí)性結(jié)節(jié)的隨訪時(shí)間。只有少數(shù)研究表明[30]，最大徑＞8 mm的pGGO必須行常規(guī)手術(shù)切除，高達(dá)20%的持續(xù)存在的pGGO被證明是良性病變[18,31]。

若隨訪過程中fGGO出現(xiàn)以下征象：病灶增大、大小無變化但密度升高、內(nèi)部出現(xiàn)實(shí)性成分、實(shí)質(zhì)性成分增多，則提示惡性可能性明顯增大，需及早手術(shù)。

4 fGGO與PET/CT

PET/CT可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶，在腫瘤分期、惡性程度分級(jí)和療效判斷方面，PET/CT有顯著優(yōu)勢(shì)。但對(duì)于fGGO，PET/CT的診斷價(jià)值有限。小的pGGO在PET上常不顯示，且此類病變常為局灶性，特別是＜1 cm的病變不太可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肺外侵犯[32-33]。Tsunezuka等[32]評(píng)價(jià)2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET對(duì)最大徑≤2 cm腺癌的顯示率，A型假陰性率為100%，B型為80%，C型為47%，D～F型分別為67%、100%、86%。Chun等[33]對(duì)一組炎性和惡性GGO進(jìn)行分析，在部分實(shí)性結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maxium standardized uptake value，SUVmax）（2.00±1.18，范圍0.48～5.6）明顯高于惡性（1.26±0.71，范圍0.32～2.6）（P=0.018）。相反，在pGGO中，惡性結(jié)節(jié)的SUVmax值（0.64±0.19，范圍0.43～0.96）與炎性結(jié)節(jié)（0.74±0.28，范圍0.32～1.00）沒有差異，鑒別惡性與炎性GGO的最佳SUV臨界值取1.2（P=0.01）。據(jù)Yap等[34]報(bào)道，46例肺fGGO患者術(shù)后證實(shí)為腺癌，其中67%的pGGO PET成像為陰性。Heyneman[35]也有類似報(bào)道。

PET表現(xiàn)也與預(yù)后相關(guān)，低FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)往往預(yù)后較好，而高FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)則預(yù)后差。

5 fGGO的處理原則

Fleischner學(xué)會(huì)在綜合了大量文獻(xiàn)及各專家的意見后，制定了6條肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的處理指南：①孤立的最大徑≤5 mm的pGGO不需CT隨訪觀察。②孤立的＞5 mm的pGGO，發(fā)現(xiàn)病變后3個(gè)月進(jìn)行CT復(fù)查以確定病變是否依然存在；如果病變?nèi)源嬖谇覜]有變化，則每年CT隨訪復(fù)查，至少持續(xù)3年③孤立的部分實(shí)性GGO，特別是那些實(shí)性成分＞5 mm的病變，3個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病變?cè)鲩L(zhǎng)或沒有變化時(shí)，應(yīng)考慮惡性可能。④多發(fā)＜5 mm、邊界清楚的GGO，應(yīng)采取比較保守的方案，建議2年及4年CT隨訪；⑤多發(fā)pGGO，至少1個(gè)病變＞5 mm，但沒有特別突出的病灶，推薦首次檢查后3個(gè)月CT隨訪，之后長(zhǎng)期隨訪，至少3年。⑥有突出病灶的多發(fā)GGO，主要病變需進(jìn)一步處理。首次檢查后3個(gè)月進(jìn)行CT隨訪證實(shí)病灶仍存在，建議對(duì)較大病灶進(jìn)一步給予更積極的診斷和處理，尤其是對(duì)內(nèi)部實(shí)性成分＞5 mm的病灶[36]。

6 展望

盡管近年來涌現(xiàn)出大量關(guān)于fGGO的研究，但仍有許多問題有待解決。AAH或AIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌需多長(zhǎng)時(shí)間？對(duì)這些病變演變的認(rèn)識(shí)還需進(jìn)一步研究。對(duì)于不能定性的fGGO，其低劑量隨訪方案也需進(jìn)一步完善，且需進(jìn)一步開發(fā)可靠的定量方法來三維評(píng)估非實(shí)性結(jié)節(jié)，以便在隨訪過程中評(píng)估其變化。

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