汪 衛(wèi) 陶筱娟 于健寧 杭州市紅十字會醫(yī)院 杭州 310003

系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)股骨頭缺血性壞死的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

汪 衛(wèi) 陶筱娟 于健寧 杭州市紅十字會醫(yī)院 杭州 310003

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 股骨頭缺血性壞死 發(fā)病機(jī)制

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是風(fēng)濕科常見病、多發(fā)病，需要長期治療，糖皮質(zhì)激素（GC）是SLE治療的首選藥物。SLE治療過程中常出現(xiàn)股骨頭缺血性壞死（avascular necrosis of femoral head，ANFH），而GC在ANFH發(fā)病機(jī)制中起著極其重要的作用，SLE并發(fā)ANFH（SLE-ANFH）的原因中除GC的應(yīng)用外，尚有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 長期大劑量GC應(yīng)用 GC導(dǎo)致ANFH主要與其副作用相關(guān)。研究顯示，大劑量GC治療SLE（潑尼松＞60mg/d，連續(xù)使用2個月）與ANFH的形成有顯著的相關(guān)性，沖擊療法（甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)使用1～3d）與ANFH的相關(guān)性尚有爭議，GC累積使用量與ANFH無相關(guān)性[1-2]。GC可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，并使脂肪細(xì)胞增大增多，并抑制成骨細(xì)胞功能，誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，減少鈣吸收和促進(jìn)鈣排泄，對骨細(xì)胞更新以及脂質(zhì)代謝均有一定影響[3-4]。

1.2 SLE血管炎 SLE是可以累及多個臟器的自身免疫性疾病，血管炎是其基本病變，體內(nèi)大量免疫復(fù)合物可以沉積在供應(yīng)股骨頭的小血管壁上，在補(bǔ)體的協(xié)同作用下引起血管炎、雷諾氏現(xiàn)象、口腔潰瘍等小血管病變。SLE血管炎的關(guān)鍵病理過程是經(jīng)免疫復(fù)合物或自身抗體黏附而活化的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血栓形成。Tektonidou等[5]認(rèn)為，免疫因素如自身抗體、免疫復(fù)合物造成的血管炎可能是骨壞死的直接原因；其次是并發(fā)腦、腎等損害，病情嚴(yán)重者，短期內(nèi)追加GC量，可促使血黏度增高，間接促進(jìn)了ANFH的形成。Sayarlioglu等[6]對SLE-ANFH發(fā)病的危險因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍、胸膜炎、雷諾氏現(xiàn)象、皮膚血管炎、淋巴結(jié)腫大、自身免疫性甲狀腺炎、周圍神經(jīng)病變及干燥綜合征是SLE患者ANFH的發(fā)生的高危因素。國內(nèi)研究[7]表明，并發(fā)ANFH組的血管炎、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍的發(fā)生率高，與未并發(fā)ANFH組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），均提示SLE疾病本身對ANFH有著至關(guān)重要的影響。羅月中等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SLE-ANFH比其他腎臟病應(yīng)用GC治療并發(fā)ANFH發(fā)生率高，其主要原因也考慮血管炎所致。Oinuma等[9]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者在大劑量GC治療的第1個月就開始發(fā)生骨壞死，突然停用GC，可能會造成SLE病情重新活動、免疫系統(tǒng)紊亂，免疫因素造成的血管炎可能是造成ANFH的重要原因之一。故如何平衡GC用量和血管炎控制之間的關(guān)系尤為重要。

1.3 SLE骨質(zhì)疏松 初發(fā)SLE患者RANKL、OPG基因mRNA表達(dá)水平明顯降低，其中OPG表達(dá)水平降低可能與初發(fā)SLE患者的骨量減少有關(guān)[10]。Sangle等[11]研究發(fā)現(xiàn)抗心磷脂綜合征和抗心磷脂抗體IgG型陽性與骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)聯(lián)。SLE活動期患者TNF-a水平較正常對照組顯著升高[12]。

1.4 SLE凝血功能異常 SLE患者的凝血系統(tǒng)處于明顯的激活狀態(tài)。免疫復(fù)合物性血管炎通過補(bǔ)體活化及白細(xì)胞浸潤損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致組織因子釋放或組織因子途徑抑制物釋放受抑制等異常，最終引起血凝-纖溶系統(tǒng)的異常，并進(jìn)一步導(dǎo)致血栓形成[13]。研究表明，SLE患者體內(nèi)存在蛋白S（PC）抗體，該抗體使PS活性減低、外源性活化蛋白C（APC）敏感性降低，削弱了APC維持機(jī)體凝血-抗凝系統(tǒng)平衡的能力[14]，促進(jìn)血栓形成。

1.5 SLE內(nèi)皮細(xì)胞損傷 Rajagopalan等[15]發(fā)現(xiàn)SLE患者循環(huán)中凋亡內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目增多，與升高的組織因子水平和明顯異常的血管功能密切相關(guān)，提示內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加可能是SLE血栓形成的重要機(jī)制。血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷和血栓事件的標(biāo)志物。Boehme等[16]研究亦發(fā)現(xiàn)，SLE患者TM的可溶形式（sTM）水平升高，sTM可作為SLE活動的指標(biāo)。

1.6 SLE關(guān)節(jié)軟骨退化 Yamamoto等[17]研究表明，骨壞死組股骨頭軟骨的T2值均顯著高于對照組（P＜0.001），提示SLE-ANFH與關(guān)節(jié)軟骨退化相關(guān)有關(guān)。

2 治療方法

SLE-ANFH目前尚無有效的治療方法，主要包括一般治療、保守治療和手術(shù)治療等。一般治療和保守治療主要針對ANFH早期，后期主要是手術(shù)治療。隨著干細(xì)胞技術(shù)的日臻成熟，利用骨髓干細(xì)胞移植治療股骨頭壞死將呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景[18]。2.1 一般治療 SLE-ANFH的一般治療采用非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的治療方案，主要是避免負(fù)重、關(guān)節(jié)活動范圍鍛煉、物理療法（如電刺激等）等。

2.2 保守治療 SLE-ANFH的內(nèi)科治療主要是針對股骨頭壞死常見發(fā)病原因采取抗凝、抗骨質(zhì)疏松治療，GC撤減，積極控制狼瘡血管炎等。采用依諾肝素（抗凝血藥）治療可延緩骨壞死病情進(jìn)展[19]，但抗凝劑華法林并不能有效預(yù)防SLE骨壞死的發(fā)生[20]。研究顯示，二碳磷酸鹽化合物（阿倫膦酸鹽）可以減輕ANFH患者骨質(zhì)丟失，延緩ANFH的進(jìn)展；服用葉酸可以降低同型半胱氨酸水平，改進(jìn)局部血液循環(huán)，降低骨壞死發(fā)生率[21]。ANFH通常在接受GC治療SLE的情況下容易發(fā)生，但Sekiya等[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有復(fù)發(fā)的SLE的發(fā)生ANFH，說明SLE疾病活動本身就是發(fā)生ANFH的一個危險因素。所以SLE-ANFH患者的治療需要平衡SLE血管炎和GC用量之間的關(guān)系，目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。預(yù)防SLE骨壞死的關(guān)鍵在于盡快減少激素使用量，同時最大限度的控制SLE慢性炎癥，但臨床往往不能兼顧。GC的使用存在個體化，患者對GC的敏感性也存在較大差異，故應(yīng)盡早聯(lián)合免疫抑制劑應(yīng)用以減少GC的用量，減少ANFH發(fā)生。我科在治療SLE患者過程中早期使用活性維生素D3，在保證SLE穩(wěn)定的前提下盡快減用GC，聯(lián)用免疫抑制劑，如CTX、羥氯喹等。筆者臨床發(fā)現(xiàn)采用活血通絡(luò)法治療SLE-ANFH能有效改善患者的臨床預(yù)后，減少髖關(guān)節(jié)置換，其機(jī)制可能與改善了 SLE-ANFH患者的高凝易栓狀態(tài)有關(guān)[23]。Uea-areewongsa等[24]研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥物對SLE合并腎臟損害及ANFH可能有一定的保護(hù)作用，該研究結(jié)果進(jìn)一步支持在SLE患者使用抗瘧疾藥物的必要性。Wang等[25]利用體外沖擊波治療SLE-ANFH取得滿意療效。沈敏寧[26]認(rèn)為，超選擇性藥物灌注介入是治療SLE合并早期ANFH的有效方法。米克拉依·曼蘇爾等[27]對SLE-ANFH患者進(jìn)行高壓氧治療后，ANFH分期明顯減輕，疼痛明顯緩解，不影響日常生活，治療效果較滿意。唐福林等[28]報道，并發(fā)AN?FH的SLE組免疫抑制劑的使用明顯少于對照組，而GC用量大于對照組，免疫抑制劑是否對骨壞死的發(fā)生產(chǎn)生直接影響，文獻(xiàn)中未見報道，需進(jìn)一步研究。

近年來，隨著骨髓移植及干細(xì)胞技術(shù)的成熟，使用該技術(shù)治療ANFH臨床亦有報道。Yoshioka等[29]通過濃縮自體骨髓穿刺移植（CABMAT）治療皮質(zhì)類固醇引起的SLE-ANFH，隨訪至少3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該法顯著改善疼痛和Harris評分。Kocher等[30]通過實(shí)驗證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSGC）或內(nèi)皮前體細(xì)胞可以促進(jìn)缺血模型的血流恢復(fù)。Gangji等[31]研究發(fā)現(xiàn)BMSGC內(nèi)含有血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）。EPC是再造和新生血管的主要干細(xì)胞，通過動員自身或者借助外來骨髓多能干細(xì)胞，促進(jìn)新血管生成和發(fā)生，參與股骨頭壞死區(qū)新血管的生成、促進(jìn)缺血區(qū)的血運(yùn)重建[32]。雖然體內(nèi)外實(shí)驗均證實(shí)干細(xì)胞移植治療ANFH有效，但對SLE疾病控制的利弊尚無相關(guān)報道。

2.3 外科治療 SLE-ANFH的外科治療主要是針對重度ANFH患者，手術(shù)方式主要是骨移植和髖關(guān)節(jié)置換，在此不予贅述。Motomura等[33]長期觀察發(fā)現(xiàn)經(jīng)轉(zhuǎn)子前旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)治療SLE-ANFH，具有較好的長期療效。

3 結(jié) 語

ANFH在SLE患者中發(fā)生比例高，原因是多方面的，根據(jù)文獻(xiàn)顯示主要與大劑量及長期GC治療，骨質(zhì)疏松及血管炎等有關(guān)。血管炎在SLE-ANFH患者中的作用越來越受到風(fēng)濕科醫(yī)生的重視。該病的治療尚未有療效確切的治療方法，關(guān)鍵在于早期預(yù)防，早期診斷，早期治療。對于存在高危因素的SLE患者，如抗心磷脂抗體陽性、雷諾現(xiàn)象、高脂血癥等，需要早期干預(yù)，如活性維生素D3、活血通絡(luò)中藥的使用。SLE-ANFH患者的治療存在特殊性，GC減量和SLE血管炎的控制可能存在某個平衡點(diǎn)，GC減量過快導(dǎo)致血管炎活動，加重ANFH，反之加重骨質(zhì)疏松、凝血異常及內(nèi)皮損傷等，亦可加重ANFH。但目前尚未有相關(guān)臨床報道。

［1］Zonana-Nacach A，Barr SG，Magder LS，etal.Damage in sys?temic lupus erythematosus and its association with cortico?steroids［J］.ArthritisRheum，2000，43（8）:1801-1808.

［2］臧銀善，劉曉華，張繆佳，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨壞死的相關(guān)因素分析［J］.中國醫(yī)刊，2007，42（1）:46-49.

［3］Li X，Jin L，Cui Q，et al.Steroid effects on osteogenesis through mesenehymal cell gene expression［J］.Osteoporos Int，2005，16（1）:101-108.

［4］Weinstein RS，Nicholas RW，Manolagas SC.Apoptosis of os?teocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip［J］.JClin EndocrinolMetab，2000，85（8）:2907-2912.

［5］Tektonidou MG，Moutsopoulos HM.Immunologic factor in the pathogenesis of osteonecrosis［J］.Orthop Clin North Am，2004，35（3）:259-263.

［6］Sayarlioglu M，Yuzbasioglu N，Inanc M，et al.Risk factors for avascular bone necrosis in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Rheumatol Int，2012，（32）:177-182.

［7］張秋霞，陳鎮(zhèn)秋.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)股骨頭缺血性壞死的相關(guān)性臨床研究［J］.新中醫(yī)，2008，（8）:27-28.

［8］羅月中，何偉，孫郁.腎臟病應(yīng)用GC治療并發(fā)股骨頭壞死的相關(guān)因素分析［J］.中藥新藥與臨床藥理，2004，15（2）: 128-130.

［9］Oinuma K，Harada Y，Nawata Y，et al.Osteonecrosis in pa?tientswith systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment［J］.Ann Rheum Dis，2001，60（12）:1145-1148.

［10］鄭一君，胡大偉.RANKL、OPG在初發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的表達(dá)及意義［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15（1）: 36-39.

［11］Sangle S，D'Cruz DP，Khamashta MA.et al.Antiphospholip?id antibodies，systemic lupus erythematosus，and non-trau?maticmetatarsal fractures［J］.Ann Rheum Dis，2004，63（1 0）:1241-1243.

［12］Sun KH，Yu CL，Tang SJ，et al.Monoclonal antidou?blestranded DNA autoantibody stimulates the expression and release of IL-1 beta，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-al?phafrom normal human mononuclear cells involving in the lupus pathogenesis［J］.Immunology，2000，99（3）:352-360.

［13］Wu H，Birmingham DJ，Rovin B，et al.D-dimer level and the risk for thrombosis in systemic lupuserythematosus［J］. Int JAm Soc Nephrol，2008，3（6）:1628-1636.

［14］Nojima J，Iwatani Y，Ichihara K，et al.Acquired activated protein C resistance is associated with IgG antibodies to protein S in patients with systemic lupus erythematosus［J］.ThrombosisResearch，2009，124（1）:127-131.

［15］Rajagopalan S，Somers EC，Brook RD，et al.Endothelial cell apoptosis in systemic lupus erythematosus:a common pathway forabnormalvascular function and thrombosis pro?pensity［J］.Blood，2004，103（10）:3677-3683.

［16］Boehme MW，Raeth U，GalIe PR，etal.Serum thrombomod?ulin-a reliablemarker of disease activity in systemic lupus erythematosus（SLE）:adventage overestablished serological parameters to indicate disease activity［J］.Clin Exp lmmu?nol，2000，119（1）:189-195.

［17］Yamamoto S，Watanabe A，Nakamura J，et al.Quantitative T2mapping of femoralhead cartilage in systemic lupus ery?thematosus patients with noncollapsedosteonecrosis of the femoral head associated with corticosteroid therapy［J］.J Magn Reson Imaging，2011，34（5）:1151-1158.

［18］Hernigou P，Beaujean F.Treatmentofosteonecrosiswith au?tologous bonemarrow grafting［J］.Clin Orthop Relat Res，2002，（405）:14-23.

［19］Glueck CJ，F(xiàn)reiberg RA，Sieve L，etal.Enoxaparin prevent?sproression of stages IandⅡosteonecrosis of the hip［J］. Clin Orthop RelatRes，2005，（435）:164-170.

［20］Nagasawa K，Tada Y，Koarada S，et al.Prevention of ste?roid-induced osteonecrosis of femoral head in systemic lu?pus erythematosus by anti-coagulant［J］.Lupus，2006，1（56）:354-357.

［21］Lane NE.Therapy Insight:osteoporosis and osteonecrosis in systemic lupus erythematosus［J］.Nat Clin Pract Rheuma?tol，2006，2（10）:562-569.

［22］Sekiya F，Yamaji K，Yang K，etal.Investigation of occur?rence of osteonecrosis of the femoral head after increasing corticosteroids in patientswithrecurring systemic lupus ery?thematosus［J］Rheumatol Int，2010，30（12）:1587-1593.

［23］Wang W，Yu JN，Tao XJ.Systemic lupus erythematosus complicated with femoral head ischemic necrosis treated by Chinesemedicine therapyfor activating blood and dredg?ing collateralsmethod［J］.Chin JIntegrMed，2011，17（2）: 105-110.

［24］Uea-areewongsa P，Chaiamnuay S，Narongroeknawin P，etal.Factors associated with osteonecrosis in Thai lupus pa?tients:a case control study［J］.JClin Rheumatol，2009，15（7）:345-349.

［25］Wang CJ，Ko JY，Chan YS，et al.Extracorporeal shock?wave for hip necrosis in systemic lupus erythematosus［J］. Lupus，2009（18）:1082-1086.

［26］沈敏寧，蘇定雷，王小琴.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并股骨頭缺血性壞死臨床觀察（附10例臨床分析）［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（2）:308-309.

［27］米克拉依·曼蘇爾，阿衣古麗·司馬義.高壓氧對系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)股骨頭壞死的治療效果［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2010，（8）:103.

［28］唐福林，金聶.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)無菌性骨壞死的危險因素分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1999，3（3）:166-168.

［29］Yoshioka T，Mishima H，AkaogiH，etal.Concentrated au?tologous bonemarrow aspirate transplantation treatment for corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoralhead in systemic lupuserythematosus［J］.IntOrthop，2011，35（6）: 823-829.

［30］Kocher AA，Schuster MD，SzabolGCMJ，etal.Neovascular?ization of ischemic myocardium by human bone-mar?rowderived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis，reduces remodeling and improves cardiac function［J］.Bat Med，2005，7（4）:430-436.

［31］GangjiV，ToungouzM，Hauzeur JP.Stem cell therapy for os?teonecrosis of the femeral head［J］.Expert Opin Biol Ther，2005，5（4）:437-442.

［32］Shintani S，Murohara T，Ikeda H，et al.Augmentation of postnatal neovascularization with autologous bone marrow transplantation［J］.Circulation，2001，103（6）:897-903.

［33］Motomura G，Yamamoto T，Suenaga K，etal.Long-term out?come of transtrochanteric anterior rotational osteotomy for osteonecrosis of the femoral head in patientswith systemic lupuserythematosus［J］.Lupus，2010，19（7）:860-865.

2012-12-27