邊云 王莉

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能的臨床測(cè)定

邊云 王莉

一、直接胰功能試驗(yàn)

1．胰泌素試驗(yàn)(secretin test)：胰泌素通過刺激迷走-迷走神經(jīng)通路釋放碳酸氫鹽和阿托品以刺激胰腺分泌胰泌素而使其發(fā)揮作用。本試驗(yàn)是靜脈內(nèi)注射標(biāo)準(zhǔn)量的外源性胰泌素，測(cè)定單位時(shí)間內(nèi)到達(dá)十二指腸腔內(nèi)的胰液分泌量及其所含碳酸氫鹽量來評(píng)估胰腺的外分泌功能。其敏感性達(dá)74%～94%，特異性80%～98%。

2．增大胰泌素試驗(yàn)(augmented secretin test)：慢性胰腺炎(CP)患者碳酸氫鹽濃度減少或不變，胰液量有一定程度增加。如患者的標(biāo)準(zhǔn)胰泌素試驗(yàn)正常，無需做增大試驗(yàn)。

3．胰泌素-膽囊收縮試驗(yàn)(secretin-cholecystokinitest,CCK test)：CCK主要作用為促使胰酶分泌。胰泌素和CCK有協(xié)同作用。通過給患者注射胰泌素和CCK來刺激胰腺引起胰外分泌活動(dòng)，由分泌物內(nèi)容的變化來評(píng)估胰腺外分泌功能。雨蛙素、蛙皮素聯(lián)合應(yīng)用胰泌素亦常被采用，因?yàn)楹笳咻^CCK便宜且純度大，而兩者刺激胰酶分泌的效果相同，試驗(yàn)的準(zhǔn)確性相近。應(yīng)注意的是，在慢性胰腺疾病病變較輕時(shí)，胰酶可能仍有足量分泌，僅僅在嚴(yán)重分泌功能不全時(shí)才出現(xiàn)胰酶分泌量減少[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在CP患者中酶分泌的減少早于碳酸氫鹽分泌的減少[3]。因此酶分泌的評(píng)定在疾病的早期較碳酸氫鹽要準(zhǔn)確。最近研究發(fā)現(xiàn)，將胰泌素-促胰酶素試驗(yàn)與胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)試驗(yàn)結(jié)合起來應(yīng)用，在診斷輕度胰分泌功能障礙方面有更高的敏感性。

由上可見直接胰功能試驗(yàn)需要給患者靜脈內(nèi)注射標(biāo)準(zhǔn)量的胰泌素引起胰腺外分泌活動(dòng)，然后插管至十二指腸收集胰液，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)單位時(shí)間胰液的分泌量來評(píng)估胰腺的外分泌功能。這些試驗(yàn)因其是直接檢查胰液分泌的方法，所以至今仍是評(píng)估胰腺外分泌功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但其缺點(diǎn)是需要插管至十二指腸內(nèi)采集胰液，試驗(yàn)因侵入性、耗時(shí)、費(fèi)力且價(jià)格昂貴，又很難標(biāo)準(zhǔn)化，給患者帶來較大痛苦，在臨床上很難順利和常規(guī)開展。針對(duì)此缺點(diǎn)，Wada等[5]提出用100 U胰泌素靜脈注射刺激胰腺分泌后，內(nèi)鏡插管至主胰管，每3 min收集胰液，共收集20 min，測(cè)定最大碳酸氫鹽濃度，以125 mmol/L為正常上限，其敏感性及特異性分別為86%和100%。該試驗(yàn)與收集十二指腸液相比雖然用時(shí)少，患者痛苦小，但需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作。這些試驗(yàn)需要靜脈注射胰泌素，在注射前需要做皮敏感試驗(yàn)，陰性后試驗(yàn)方可進(jìn)行。至于注射用胰泌素，以往使用的是生物制劑，不易獲得且價(jià)格昂貴。近年來人工合成的豬胰泌素(含一條與生物制劑相同的27氨基酸序列)已被應(yīng)用于臨床。Somogyi等[6]對(duì)12例胰泌素刺激試驗(yàn)異常的患者隨機(jī)予以靜脈注射人工合成的豬胰泌素(SPS)或生物胰泌素(SHS)進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果表明人工合成的豬胰泌素診斷胰腺功能不全的準(zhǔn)確性為100%。由于其來源廣、純度高、安全可靠，因而成為生物制劑的優(yōu)良替代品。

二、間接胰功能試驗(yàn)

1．插管間接外分泌功能試驗(yàn)：(1)Lundh試驗(yàn)：1962年Lundh發(fā)表于胃腸病雜志，后此方法被廣泛運(yùn)用。原理是攝入試餐后刺激胰液分泌，收集十二指腸液90～100 min，測(cè)定胰酶和其他電解質(zhì)含量。本試驗(yàn)在CP患者中陽性率為80%～90%，胰腺癌中陽性率為70%～80%，可大致反映胰腺外分泌功能損害程度。國外曾經(jīng)用水作試餐試驗(yàn)，以保證收集的十二指腸液純度，增加試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。Jensen等[7]通過內(nèi)鏡插管行Lundh試驗(yàn)，并結(jié)合評(píng)估脂肪酶和碳酸氫根離子濃度，從而快速、簡(jiǎn)便地評(píng)價(jià)胰腺功能。有報(bào)道Lundh試驗(yàn)可應(yīng)用于胰腺功能衰竭伴或不伴形態(tài)學(xué)改變時(shí)的外分泌功能不全的診斷[8]。(2)十二指腸液或胰液中乳鐵蛋白測(cè)定：有文獻(xiàn)報(bào)道，在胰泌素-促胰酶素刺激后測(cè)定十二指腸液中乳鐵蛋白含量較測(cè)定胰液中乳鐵蛋白診斷價(jià)值更高。該試驗(yàn)診斷CP的敏感性為79%～100%。當(dāng)同時(shí)測(cè)定脂肪酶含量并計(jì)算乳鐵蛋白與脂肪酶含量的比值時(shí)，能很好地鑒別CP與其他非胰腺疾病，但缺乏這方面的更多研究報(bào)道[9]。

另外還有75Se試驗(yàn)、胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)試驗(yàn)都為插管間接外分泌功能試驗(yàn)。

插管間接外分泌功能試驗(yàn)因需插管至十二指腸收集十二指腸液，所以該方法缺點(diǎn)同直接胰功能試驗(yàn)，并受一些非胰性因素影響，例如胃排空時(shí)間、十二指腸內(nèi)pH值及激素的內(nèi)源性釋放等。

2．無管間接外分泌功能試驗(yàn)：(1)BT-PABA試驗(yàn)(N-苯甲酰-L-酪氨酸-對(duì)氨基苯甲酸)：BT-PABA口服后在小腸被胰腺糜蛋白酶分解為BT-TY和PABA，經(jīng)小腸吸收，肝臟攝取，腎臟排泄，尿排除。尿中PABA含量減少，可間接反映胰腺外分泌功能的障礙。該試驗(yàn)的敏感性在診斷中重度胰腺炎時(shí)可達(dá)80%～90%，但在診斷輕度或早期胰腺炎患者時(shí)敏感性很低甚至無效。(2)胰腺月桂酸試驗(yàn)：口服熒光素-雙三月桂酸甘油酸酯后，經(jīng)胰腺特異性十二指腸酶分解，尿中排出的熒光素量可以反映胰腺的分泌功能。正常人第1天和第3天收集的尿液中游離熒光素比值應(yīng)大于30，小于20提示胰外分泌功能不全。若比值在20～30之間應(yīng)重復(fù)，比值仍小于30有診斷價(jià)值。該試驗(yàn)敏感性為46%～100%，特異性為46%～97%，適用于診斷中重度胰腺炎。以上兩種試驗(yàn)結(jié)果除受到胃腸、肝腎功能影響外，還受到磺胺藥、利尿劑、復(fù)合維生素B、胰酶抑制劑等影響，會(huì)出現(xiàn)假陽性。為了降低試驗(yàn)的假陽性率，可采用PABA排瀉指數(shù)的改良方法，或在口服BT-PABA同時(shí)應(yīng)用示蹤劑量的14C-PABA，以測(cè)定尿液中PABA和同位素標(biāo)記的PABA，然后計(jì)算兩者從尿中排泄率的比值。(3)糞便試驗(yàn)：①糞脂測(cè)定：定量測(cè)定糞便中脂肪含量是吸收不良的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。正常僅有少于7%的脂肪由大便排出，所以每日攝入100 g脂肪，糞脂排出量若>7 g/24 h則為異常。另有一種簡(jiǎn)便測(cè)定糞脂的定性試驗(yàn)，可將大便標(biāo)本直接涂片，顯微鏡下觀察脂肪滴，它同脂肪定量試驗(yàn)有同等的敏感性。②糞糜蛋白酶測(cè)定：診斷輕、中度胰功能不全患者。由于糜蛋白酶活性在室溫下數(shù)天可保持穩(wěn)定，因此特別適用于胰腺外分泌功能的隨訪研究。該試驗(yàn)的敏感性為41%～64%，特異性為50%～90%。重度慢性胰腺炎其敏感性可達(dá)83%～90%， 也能用于診斷伴有囊性纖維化的胰腺外分泌功能不全患者。③糞彈性蛋白酶-1(fecal elastasel,FE1)測(cè)定：其原理及方法與糞糜蛋白酶測(cè)定相同。胰腺彈性蛋白酶1(elastasel,E1)是一種人類特有的蛋白水解酶，由胰腺腺泡細(xì)胞合成，不受外源性胰酶治療影響，在糞便中的濃度是胰液中的5～6倍。對(duì)囊性纖維化和慢性胰腺炎的診斷較有價(jià)值，同時(shí)也適用于兒童胰腺外分泌功能的檢査[10]。對(duì)吸收不良的患者，應(yīng)與其他試驗(yàn)聯(lián)合使用[11]。最近有研究利用單克隆抗體酶聯(lián)吸附試驗(yàn)和多克隆抗體酶聯(lián)吸附試驗(yàn)測(cè)定FE1，兩者的敏感性均為64%，而特異性后者比前者高，分別為80%和96%[12]。以上3種糞便試驗(yàn)為非侵入性，患者無痛苦，操作方法簡(jiǎn)單，價(jià)格便宜。臨床上運(yùn)用較多的是FE1測(cè)定。但是它們對(duì)輕度胰腺外分泌功能不足的敏感性普遍不高，尤其是糞脂測(cè)定只有在嚴(yán)重胰腺外分泌功能不足的末期(分泌能力<10%)才出現(xiàn)異常。另外糞糜蛋白酶測(cè)定受酶替代治療影響，需至少在試驗(yàn)3 d前停止替代療法。FE1測(cè)定不受替代療法的影響[13]，但是對(duì)早期胰腺外分泌功能不全敏感性低。有文獻(xiàn)報(bào)道稱FE1對(duì)于輕中度胰腺炎無診斷價(jià)值[14]。此外，小腸黏膜的形態(tài)異常也會(huì)引起FE1的減少。

3．放射學(xué)核素試驗(yàn)：(1)13C呼氣試驗(yàn)：13C是一種穩(wěn)定的、無放射性的同位素。目前有13C混合三酰甘油呼氣試驗(yàn)和13C膽固醇辛酸鹽呼氣試驗(yàn)。兩者都是用13C標(biāo)記在脂肪酸的碳原子上，通過十二指腸中脂肪酶β氧化水解，膽汁的乳化作用和正常腸黏膜的吸收，最終從呼氣排出13CO2，未被吸收的脂肪酸經(jīng)糞便排出。該試驗(yàn)的敏感性為89%，特異性為81%。13C呼氣試驗(yàn)除用于胰腺外分泌功能的診斷外，還可以用于觀察酶替代的試驗(yàn)結(jié)果[15]。但慢性肺病和CO2潴留患者不適于用此試驗(yàn)。輕度胰腺外分泌功能不全的患者也無診斷價(jià)值。該試驗(yàn)雖然操作簡(jiǎn)單，但儀器價(jià)格昂貴。(2)雙標(biāo)記Schilling試驗(yàn)(DLS)：R蛋白與內(nèi)因子是胃液中VitB12結(jié)合蛋白。正常情況下內(nèi)因子結(jié)合的VitB12與R蛋白結(jié)合的VitB12被等量吸收。當(dāng)胰腺外分泌功能不全時(shí)，內(nèi)因子結(jié)合VitB12吸收正常，而R蛋白結(jié)合的VitB12吸收不良。將用57CO標(biāo)記的內(nèi)因子、58CO標(biāo)記的R蛋白口服，測(cè)定24 h尿中58COR-B12/57COIF B12，若下降則提示胰腺外分泌功能不足。該法對(duì)于中、重胰腺功能不全的診斷敏感性分別為26%和100%，特異性為82%[16]。在反映胰腺功能方面，至少相當(dāng)于糞便脂肪吸收試驗(yàn)，而特異性更好。如給予必需氨基酸刺激胰腺，可能提高試驗(yàn)旳敏感性。該試驗(yàn)簡(jiǎn)便、迅速，不僅在重度胰腺外分泌功能不足，而且在碳酸氫鹽分泌障礙的CP早期具有診斷價(jià)值，對(duì)胰源性和小腸疾病引起的脂肪瀉亦有鑒別價(jià)值。

三、影像學(xué)檢查評(píng)估胰腺外分泌功能

直接和間接胰功能試驗(yàn)與影像學(xué)檢查結(jié)合后，使得臨床對(duì)胰腺外分泌功能不全的診斷有了很大的提高[17]。磁共振胰膽管成像、超聲內(nèi)鏡、胰管內(nèi)超聲等技術(shù)的改進(jìn)和推廣大大提高了CP診斷及其外分泌功能評(píng)估的準(zhǔn)確性[18]。

隨著影像硬件和軟件技術(shù)的開發(fā)和升級(jí)，MR掃描時(shí)間進(jìn)一步縮短，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)成像，腹部器官生理運(yùn)動(dòng)的消除顯著改善了圖像質(zhì)量，使腹部成像有了飛速發(fā)展，其中胰泌素增強(qiáng)的磁共振胰膽管成像(Secretin enhanced magnetic resonance cholangio-pancreatography,S-MRCP)具有重要的臨床意義。S-MRCP的原理是胰泌素刺激胰腺分泌胰液和碳酸氫鹽增多，引起胰腺組織和胰管內(nèi)液體增加，致使胰腺T2信號(hào)強(qiáng)度、胰管和十二指腸充盈度改變[19-20]。胰泌素的使用提高了對(duì)胰管及其分支的顯示率，而且提高了MRCP的診斷準(zhǔn)確性和敏感性。Chen等[21]分別對(duì)20位CP患者和10名志愿者靜脈注射0～5 IU/kg體重胰泌素，記錄注射前和注射后10 min的MRCP，發(fā)現(xiàn)中、重度CP患者伴外分泌功能障礙時(shí)，胰液和碳酸氫鹽的分泌量雖升高，但較正常人明顯減少。因此，S-MRCP能較敏感地反映胰腺的形態(tài)和功能，但無法判斷胰腺外分泌功能的不全程度或CP的嚴(yán)重程度[22]。Schneider等[23]指出S-MRCP診斷CP外分泌功能方便可行、無創(chuàng)，患者較易接受，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[24]。Heverhagen等[25-26]應(yīng)用S-MRCP磁共振液體比重測(cè)定法(magnetic resonance hydromeiry，MRH)精確得到胰液分泌量與實(shí)際收集的胰液排出量并無顯著差異。用胰泌素刺激后MRH測(cè)得CP患者胰液分泌量低于正常人，在反映胰腺外分泌功能的診斷上準(zhǔn)確性很高。Capperliez等[27]研究認(rèn)為胰泌素注射后的MR胰管成像所測(cè)得的十二指腸充盈量能對(duì)胰腺外分泌功能進(jìn)行特異性評(píng)價(jià)。此外還可在最后一次掃描MRH影像上對(duì)十二指腸充盈情況進(jìn)行分級(jí)來反映胰腺的外分泌功能。國內(nèi)張?chǎng)萚28]報(bào)道胰泌素刺激-磁共振胰膽管成像定量分析(Secretin magnetic resonance Cholangiopancreato-graphy quantification，S-MRCPQ)能夠準(zhǔn)確地定量分析CP貓的胰液產(chǎn)出的量和流率，使S-MRCP可以量化評(píng)估胰腺外分泌功能。

S-MRCPQ較傳統(tǒng)的測(cè)試方法的優(yōu)點(diǎn)是非侵入性，且不是間接測(cè)量而是直接測(cè)量。它能提供一個(gè)比較完整的、動(dòng)態(tài)的、定量的評(píng)估，包括胰管的解剖、動(dòng)態(tài)顯示胰管梗阻的變化、通過對(duì)感興趣區(qū)的測(cè)定來定量評(píng)估胰腺外分泌功能。與CT、ERCP比較，它無創(chuàng)、無輻射、安全。但是此項(xiàng)檢查受到人注射用胰泌素來源的影響，且患者對(duì)胰泌素不過敏，現(xiàn)在國內(nèi)開展較少。

綜上所述，胰腺外分泌功能測(cè)定試驗(yàn)非常繁多，各具優(yōu)缺點(diǎn)。直接胰功能試驗(yàn)雖是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是耗時(shí)、費(fèi)力且價(jià)格昂貴、患者痛苦大，在臨床基本不用。盡管間接外分泌功能試驗(yàn)具有非侵入性、患者無痛苦、操作簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)早期胰腺外分泌功能不全敏感性低，并受到藥物治療等其他非胰性因素影響。S-MRCPQ不僅為非侵入性，而且可以直接測(cè)量，能準(zhǔn)確地對(duì)胰腺外分泌功能進(jìn)行量化評(píng)估，但是受到胰泌素來源和受檢者是否過敏的影響。相信不久的未來，廣大醫(yī)務(wù)工作者一定會(huì)有一種安全、無創(chuàng)、高效的評(píng)估胰腺外分泌功能的檢查方法。

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(本文編輯：呂芳萍)

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2012-07-16)