肖和平 顧瑾

抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（drug－induced liver injury，DILI），國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道，抗腫瘤藥物與抗結(jié)核藥物為DILI的最常見因素［1－2］。不同國家報告的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率從2．0%～30．0%不等。西方國家較低，美國＜1%，英國4%，巴塞羅那3．3%，土耳其為0．8%～18%［3－5］。在我國，抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較高，為8%～30%，這種差異可能與種族、社會經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置及研究者對DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病毒性肝炎的流行等因素相關(guān)?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的臨床表現(xiàn)多樣，對于醫(yī)師來說，如何正確地判斷DILI的發(fā)生和發(fā)展，及時治療DILI是非常關(guān)鍵的。

一、抗結(jié)核藥物性肝損傷的定義和高危因素

抗結(jié)核藥物性肝損傷是指在抗結(jié)核藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應(yīng)所致的病理過程。血清生化檢測顯示：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞2倍正常值上限（ULN）或結(jié)合膽紅素（CB）＞2ULN；或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB）同時升高，且至少1項＞2ULN。有研究表明，年老、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴(yán)重、血行播散性肺結(jié)核、合并肝炎病毒感染是發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的高危因素［6－10］，有肝臟基礎(chǔ)疾病者尤為獨(dú)立危險因素之一，HIV感染是否為高危因素尚存在爭議。

二、抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的概況

WHO推薦的第1～5組抗結(jié)核藥物引起DILI的頻率不同。DILI發(fā)生率高的藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等，DILI發(fā)生率低的藥物有乙胺丁醇和氟喹諾酮類等。氨基糖苷類藥物、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺等罕有導(dǎo)致DILI的文獻(xiàn)報道。異煙肼常單獨(dú)用于結(jié)核分枝桿菌感染的預(yù)防性治療，其中0．5%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶會顯著升高［11］；單用利福平的患者中，1．2%出現(xiàn)DILI［12］。多種抗結(jié)核藥物合用的DILI發(fā)生率明顯高于單藥應(yīng)用。一項納入3007例肺結(jié)核患者的研究發(fā)現(xiàn)，利福平＋異煙肼治療的患者DILI的發(fā)生率為0．8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2．8%，提示利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺三聯(lián)用藥可增加DILI的發(fā)生風(fēng)險［13］。第5組藥物所致DILI也不容忽視。阿莫西林／克拉維酸鉀可導(dǎo)致DILI［14］，并且因為其癥狀隱匿，早期診斷十分困難，有的患者最終發(fā)展為嚴(yán)重不良反應(yīng)而需要住院治療。新大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如克拉霉素、阿奇霉素等，也會引發(fā)DILI，通常發(fā)生在使用2周后，但各家報道不一，總體來說發(fā)生率低，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性甚小。

三、抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床分型和臨床表現(xiàn)

抗結(jié)核藥物所致DILI可以表現(xiàn)為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報告患者例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭［15］。急性肝損傷包括：（1）肝細(xì)胞損傷型：血清 ALT≥2ULN，且ALT／ALP≥5，臨床表現(xiàn)可不典型，黃疸不明顯，可伴超敏癥狀，ALT升高為其主要特征。（2）淤膽型：血清ALP≥2ULN，或ALT／ALP≤2。年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損傷。（3）混合型：臨床及生化指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與淤膽型之間，患者同樣也可有超敏反應(yīng)，ALT／ALP在2～5?；颊咭坏┍憩F(xiàn)為混合型肝損傷，則應(yīng)高度懷疑藥物所致，其他如病毒性肝炎很少有此特征。慢性肝損傷包括：慢性肝炎型、肝內(nèi)淤膽型、脂肪肝型、肝血管病變型，慢性肝損傷發(fā)展到終末期均可形成肝硬化。

抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶升高至肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭［16－17］。最常發(fā)生在服用抗結(jié)核藥物3個月內(nèi)，分別在1～2周和2個月左右出現(xiàn)高峰期［18］。尤其是超敏反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷易在5～35d出現(xiàn)，超過90d則提示非免疫機(jī)制起主要作用。中國曾進(jìn)行了一項以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究，調(diào)查4304例接受DOTS治療的結(jié)核病患者，在發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷患者中，惡心、嘔吐、厭食為肝損傷最常見的三大癥狀，但1／3的肝損傷患者可無任何癥狀，甚至有些為嚴(yán)重肝損傷患者。從抗結(jié)核治療開始至肝損傷出現(xiàn)的平均時間為52．5d［19］。土耳其有學(xué)者調(diào)查了2004—2007年在二家醫(yī)院住院的抗結(jié)核藥物性肝損傷患者，從抗結(jié)核治療開始至肝損傷出現(xiàn)的平均時間為20d，持續(xù)時間為14d［20］。抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI常見的臨床表現(xiàn)有以下幾種。

1．肝適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)：其機(jī)制為抗結(jié)核藥物觸發(fā)了肝臟的適應(yīng)性應(yīng)答，一些抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)，此時出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。在20世紀(jì)70年代，一項雙盲、前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，在173例接受長達(dá)1年的異煙肼預(yù)防治療住院患者中，高達(dá)13．3%的受試者發(fā)生ALT升高，但繼續(xù)用藥通常會恢復(fù)正常。一般認(rèn)為，DILI適應(yīng)患者多見于血清酶升高的無癥狀患者，罕見伴黃疸升高的狀況。在臨床上推薦的做法是：患者ALT升高在2ULN以內(nèi)，無臨床癥狀，考慮可能有肝臟適應(yīng)反應(yīng)，可暫時不停用抗結(jié)核藥物，密切隨訪肝功能。

2．肝細(xì)胞損傷表現(xiàn)：類似急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀，重者還有全身癥狀如高熱、乏力等，如伴有膽紅素升高，則合并有皮膚、鞏膜黃染，尿色加深等。體格檢查可發(fā)現(xiàn)肝區(qū)壓痛，肝臟增大等體征。血清ALT≥2ULN，可合并膽紅素升高。

3．急性膽汁淤積型表現(xiàn)：類似急性黃疸性肝炎或膽道栓塞的表現(xiàn)，輕者主要有腹脹、納差、惡心，重者可有發(fā)熱、黃疸、上腹部疼痛、皮膚瘙癢、尿色深黃、脂肪瀉等，還可有超敏反應(yīng)。體檢發(fā)現(xiàn)右上腹壓痛及肝脾腫大。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，結(jié)合膽紅素明顯升高。

4．超敏反應(yīng)性表現(xiàn)：一些抗結(jié)核藥物可以引發(fā)機(jī)體的超敏反應(yīng)，繼而出現(xiàn)肝損傷。此時除了肝損傷的臨床表現(xiàn)以外，患者還可以出現(xiàn)過敏樣癥狀，包括發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、關(guān)節(jié)炎和心肌炎等，嚴(yán)重者合并有溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭，實驗室檢查通?？砂l(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多，并可檢測到抗藥物抗體。

5．急性、亞急性肝功能衰竭：病情進(jìn)展迅速，與抗結(jié)核藥物的數(shù)量和劑量相關(guān)性不大，是以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。由于肝功能衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，死亡率較高。臨床需要注意的是，如果患者用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶＞3ULN，血清膽紅素隨之增升＞2ULN，而血清ALP正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，稱為Hy’s定律。符合這種肝臟生物化學(xué)征象的患者容易發(fā)展為急性肝衰竭，需要立即停藥，密切監(jiān)測病情變化。另外，在此之前已有DILI或者過敏者的患者再次試藥時易出現(xiàn)肝功能衰竭，特別需要提高警惕。

6．慢性肝損害：根據(jù)臨床類型不同，可以有慢性活動性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積型肝病等表現(xiàn)，如血管病變主要表現(xiàn)為門脈高壓的癥狀：腹腔積液、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等。雖然此類肝損害的發(fā)生率較低，但其癥狀是長期的，即使患者停用抗結(jié)核藥物，病變依然難以恢復(fù)。

四、抗結(jié)核藥物性肝損傷的預(yù)后

一般來說，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的急性藥物性肝損傷如能及時診斷、及時停藥，預(yù)后多數(shù)良好。但其中仍有0．40%～1．50%的患者因為嚴(yán)重肝損傷而死亡［21］；慢性藥物性肝損傷，臨床表現(xiàn)隱匿，常常不能及時診斷和停藥而預(yù)后不好。慢性肝內(nèi)膽汁淤積，輕者預(yù)后較好，重者黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積型肝硬化后，預(yù)后較差。DILI亦是影響結(jié)核病預(yù)后的重要因素之一，然而也有研究認(rèn)為其并不影響耐多藥結(jié)核病的預(yù)后［22］。

總而言之，臨床醫(yī)師要關(guān)注和重視抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI，掌握其易感人群、發(fā)病特點(diǎn)、處理原則，同時正確判斷停用抗結(jié)核藥物的時機(jī)，既防止過早停用抗結(jié)核藥物影響療效，又避免肝臟損傷加重。由于抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI的確切機(jī)制尚不十分明確，加強(qiáng)藥物性肝病基礎(chǔ)和臨床研究的需求也十分迫切。

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