王建民，石 京(北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京 100700)

抗菌藥物是一把雙韌劍，其帶來對(duì)抗細(xì)菌等感染的各種獲益，由于應(yīng)用廣泛，幾乎涉及臨床醫(yī)學(xué)全科;同時(shí)用量和使用強(qiáng)度巨大，因而由其所致的不良反應(yīng)占據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心不良反應(yīng)/事件報(bào)告總量的1/2，包括骨髓、血液、心臟、肝腎、消化、神經(jīng)與精神、軟骨、皮膚、耳眼等器官和組織的毒性和不良反應(yīng)。尤其近年來，抗菌藥物發(fā)生的嚴(yán)重、新發(fā)的毒性和不良反應(yīng)，更應(yīng)引起臨床醫(yī)師、藥師的重視，同時(shí)加以規(guī)避和處置，以保障患者用藥安全，減少藥物危害性。

1 抗菌藥物引起的凝血機(jī)制異常

大量臨床報(bào)道，術(shù)前和術(shù)中應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物靜脈滴注，出現(xiàn)牙齦出血、口腔、胃腸、手術(shù)創(chuàng)面滲血或出血，甚至出現(xiàn)失血性休克和死亡［1-2］。部分頭孢菌素在分子中有一甲硫四氮唑結(jié)構(gòu)，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似?？砂l(fā)生下列問題:(1)在肝臟微粒體中，與維生素K競爭性結(jié)合谷氨酸－γ羥化酶，抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導(dǎo)致維K依賴性凝血因子合成障礙而減少。(2)減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血，其發(fā)生凝血障礙與用量、療程密切相關(guān)。此外，氯頭霉烯的拉氧頭孢可影響血小板功能，誘發(fā)嚴(yán)重出血。(3)頭孢菌素與抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用，可致大出血，尤其是兒童。此外，其他抗菌藥物也可干擾凝血功能，包括:(1)大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替卡西林、磺芐西林、替卡西林/克拉維酸鉀)應(yīng)用時(shí)偶可出現(xiàn)凝血機(jī)制異常;(2)頭孢菌素類:頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢美唑、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢克肟，可抑制腸道正常菌群，減少維生素K的合成，減弱凝血功能;(3)頭霉素類:頭孢西丁、頭孢米諾;(4)碳青霉烯和氧頭霉烯:拉氧頭孢、氟氧頭孢、美羅培南、氨曲南、亞胺培南/西司他丁、厄他培南;(5)氯霉素類:氯霉素、甲砜霉素?？咕幬锟墒鼓冈瓡r(shí)間延長，引起出血和術(shù)中出血!因此，在臨床上注意監(jiān)護(hù):(1)用藥期間宜注意監(jiān)測血象、凝血功能(凝血酶原、出凝血時(shí)間);(2)連續(xù)應(yīng)用10 d以上注意補(bǔ)充維生素K3和維生素B族;(3)術(shù)前、術(shù)中應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測出血(區(qū)別于切口正常出血);(4)骨髓功能抑制常常出現(xiàn)在給藥后的7～10 d，但是某些藥物可出現(xiàn)得更晚，因此，在每次治療前必須檢查外周末梢血常規(guī)，對(duì)出血異常者應(yīng)及時(shí)停藥和治療;(5)對(duì)高危者(兒童、老年人)，慎與抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥聯(lián)合治療。

2 氟喹諾酮類抗菌藥物所致的精神-神經(jīng)障礙

氟喹諾酮類抗菌藥物可在體內(nèi)廣泛分布，其親脂性強(qiáng)，可透過血-腦脊液屏障而進(jìn)入腦和中樞神經(jīng)組織，并抑制γ-氨基丁酸受體，提高中樞神經(jīng)的興奮性，引起精神失常，導(dǎo)致不同程度的精神錯(cuò)亂、興奮亢進(jìn)、幻覺、幻視、疑慮，甚至自殺和傷人［3］。

此外，氟喹諾酮類抗菌藥物可抑制海馬椎體細(xì)胞兩種電壓門控性鉀通道，發(fā)生中樞神經(jīng)紊亂、可引起過敏、過敏性休克、精神錯(cuò)亂、抑郁等。其中培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠;腦組織缺血、缺氧，腦細(xì)胞滲透壓增加，細(xì)胞水腫，顱內(nèi)壓增高，過敏性休克，引起昏迷和“植物人”狀態(tài)。因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意:(1)嚴(yán)格控制用藥的適應(yīng)證、劑量、療程和靜滴速度(滴注時(shí)間應(yīng)＞2 h)，對(duì)18歲以下兒童禁用(包括外用制劑)。(2)盡量選擇口服給藥(口服與靜脈滴注在生物利用度、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、血漿峰濃度方面接近等效)，但不良反應(yīng)小于靜脈注射或滴注。(3)盡量單一用藥:與茶堿類藥聯(lián)合應(yīng)用可降低茶堿清除率，增高其血漿濃度，增加發(fā)生震顫、激動(dòng)、煩躁、抽搐等反應(yīng)，合用時(shí)宜適當(dāng)減量;與非甾體抗炎藥合用可能增加驚厥、致癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn);與環(huán)孢素合用可增加腎毒性。(4)注意水化，多飲水以減輕腎毒性。(5)用藥期間，注意監(jiān)測血糖、心電圖、血鉀、青光眼、跟腱炎和光敏反應(yīng)。

3 氟喹諾酮類抗菌藥物引起的心電圖Q-T間期延長

尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常(torsade de pointes)為較為嚴(yán)重的一種室性心律失常，發(fā)作時(shí)呈室性心動(dòng)過速特征，QRS波的尖端圍繞基線扭轉(zhuǎn)，典型者多伴有Q-T間期延長。病因?yàn)楦鞣N原因所致的Q-T間期延長綜合征、嚴(yán)重的心肌缺血或其他心肌病變，此外，也與用藥有關(guān)，包括服用抗過敏藥(阿司咪唑、特非那丁、氯雷他定)、促胃腸動(dòng)力藥(西沙必利)、延長心肌復(fù)極藥物(奎尼丁等)、電解質(zhì)紊亂(低鉀血癥、低鎂血癥 )和氟喹諾酮類抗菌藥物(環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星)藥。其中由莫西沙星所引起Q-T間期延長的發(fā)生機(jī)制與折返有關(guān)［4］，帶來心臟復(fù)極化相關(guān)變化［5］，因心肌細(xì)胞傳導(dǎo)緩慢、心室復(fù)極不一致所引起，常反復(fù)發(fā)作，易致昏厥，可發(fā)展為心室顫動(dòng)而致死。

因此，在用藥期間宜注意監(jiān)護(hù):(1)Q-T間期延長的程度與藥物血漿濃度(≥1000 ng/ml)密切相關(guān)，應(yīng)監(jiān)護(hù)氟喹諾酮類抗菌藥物的劑量［6］。(2)老年人和女性患者可有更長的Q-T間期，對(duì)引發(fā)Q-T間期延長的藥品更為敏感，應(yīng)格外注意監(jiān)護(hù)。(3)用藥前提前糾正低鉀血癥、低鎂血癥。(4)規(guī)避不良聯(lián)合用藥，尤其是肝酶CYP3A4抑制劑，以免干擾其代謝和排泄。

4 利奈唑胺導(dǎo)致的相關(guān)性血小板減少癥

甲砜霉素、去甲萬古霉素、頭孢菌素類的頭孢氨芐、頭孢唑林鈉、頭孢乙腈鈉、頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢地秦均有骨髓抑制作用，可使血小板、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。但噁唑烷酮類抗菌藥物利奈唑胺也有骨髓毒性，可引起貧血、血小板、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，其中血小板減少癥歐美報(bào)道發(fā)生率為2.4%，老年人發(fā)生率為20.9%，多出現(xiàn)在用藥后(9.33±3.28)d［7］，與氯霉素可逆性抑制骨髓機(jī)制相似，為抑制線粒體呼吸作用誘導(dǎo)，或由免疫因素所致。對(duì)用藥超過1周尤其腎功能不全者(內(nèi)生肌酐清除率≤60 ml/min)、骨髓抑制者、血漿藥物濃度過高者(≥7.5 μg/ml)［8］，每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，應(yīng)即停藥，口服糖皮質(zhì)激素潑尼松，或注射丙種球蛋白(免疫球蛋白)或免疫抑制劑(長春新堿、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤)，輸注成分血小板。

5 廣譜抗菌藥物誘發(fā)的相關(guān)性腹瀉

由于長期、大量、應(yīng)用強(qiáng)效和添加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥物后，造成嚴(yán)重腸道球、桿菌比例失調(diào)，發(fā)生抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染的病例不少。AAD發(fā)病率因人群及抗菌藥物的差異而不同，一般發(fā)生率為5% ～25%，病理機(jī)制有:(1)抗菌藥物造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細(xì)菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機(jī)酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉;(2)直接損傷腸黏膜，腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉;(3)抗菌藥物抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素(毒素A)和細(xì)胞毒素(毒素B)，毒素A破壞黏膜上皮細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。

幾乎所有抗菌藥物均可致AAD，廣譜較窄譜更易，包括:(1)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等誘發(fā)AAD為最高(10～70倍)，發(fā)生AAD比例一般為林可霉素類＞半合成青霉素類＞頭孢菌素類。(2)廣譜抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑:阿莫西林/克拉維酸鹽、替卡西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢曲松/舒巴坦鈉。(3)紅霉素:胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，刺激胃竇、十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)，導(dǎo)致腹瀉、痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、桿菌肽等抗菌藥物可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮，致吸收不良性腹瀉。

研究顯示，在引起AAD方面，第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與第2代頭孢菌素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用抗菌藥物的級(jí)別越高，AAD出現(xiàn)時(shí)間越早。因此，臨床必須注意:(1)依據(jù)感染，能應(yīng)用窄譜、低級(jí)別抗菌藥物盡量不用限制性、超廣譜抗菌藥物。(2)能不加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑盡量不加。(3)能單一用藥盡量不聯(lián)合用藥。(4)用藥4～5 d后注意患者大便性狀，必要時(shí)做便球/桿菌比例、大便涂片查找真菌。(5)AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時(shí)合并尿路真菌感染者，建議靜脈滴注治療;對(duì)艱難梭狀芽孢桿菌感染者應(yīng)用萬古霉素。(6)同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復(fù)，保證腸道菌群平衡［9］。

6 氟喹諾酮類抗菌藥物所引起的光敏反應(yīng)

光敏反應(yīng)屬于一種光毒作用，系由藥物匯集于皮內(nèi)所致，表現(xiàn)為日曬斑加重，早期以手足、口鼻的刺麻等感覺異常為主，繼之在裸漏的皮膚部位出現(xiàn)紅斑、色素沉著，偶見大皰，數(shù)日或數(shù)周后可消失，少數(shù)病例出現(xiàn)丘疹性皮疹和蕁麻疹，約25%發(fā)生光敏反應(yīng)者出現(xiàn)指(趾)甲松動(dòng)。導(dǎo)致光敏反應(yīng)的藥品有:(1)抗菌藥物:氟喹諾酮類抗菌藥物吸收后能使紫外線能量大部分在皮膚中釋放，由光激發(fā)而致皮膚細(xì)胞的損傷。其中以司帕沙星、氟羅沙星、依諾沙星、西他沙星和克林沙星所致的反應(yīng)為最重［10］，產(chǎn)生光毒性的原因與陽光照射和自身敏感性有關(guān)，藥物氧化生成活性氧，激活皮膚的成纖維細(xì)胞中蛋白激酶C和酪氨酸激酶，2種酶又激活環(huán)氧酶，促使前列腺素合成，引起皮膚的炎癥;氯霉素服后少見有日光性皮炎、剝脫性皮炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫;四環(huán)素類中的多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素、地美環(huán)素服用后也易發(fā)生光敏反應(yīng)。

國外研究發(fā)現(xiàn)，多種氟喹諾酮類抗菌藥物存在光半抗原性，活性藥物直接與DNA和蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，如洛美沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、依諾沙星和司帕沙星［11］。此外，有研究顯示，氟喹諾酮類抗菌藥物的光毒性還可能與活性氧核所引起的DNA損害有關(guān)，由于該類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與光毒性之間存在著密切關(guān)系，故尤應(yīng)關(guān)注不同品種之間結(jié)構(gòu)的明顯差異。光反應(yīng)性和光毒性主要受8-位取代基的影響，在此位置為氟取代的氟喹諾酮類抗菌藥物如氟羅沙星、洛美沙星、克林沙星和司帕沙星，常顯示相對(duì)較高的光毒性;而8-位為甲氧基取代物的光毒性最小，如左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星等。

7 氟喹諾酮類抗菌藥物造成跟腱炎和足跟腱斷裂

部分氟喹諾酮類抗菌藥物等可致跟腱炎和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素更為危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死、年齡、性別、體質(zhì)量有關(guān)［12］。截止于1998年，法國藥品監(jiān)察局已報(bào)道了近千例氟喹諾酮類抗菌藥物所致的跟腱炎。

英國學(xué)者Van der Linden等［13］以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照方法研究1988—1998年至少有18個(gè)月病史的、首次跟腱斷裂的患者，隨機(jī)對(duì)照5000例，結(jié)果確定為跟腱斷裂者1367例，修正后的危險(xiǎn)性如下:(1)用藥時(shí)間:最近應(yīng)用者(0～1個(gè)月)的OR為4.3，較近期用者(2～6個(gè)月)的OR為2.4，曾經(jīng)應(yīng)用過抗菌藥物者的OR為1.4;(2)年齡:60～79歲患者組的OR為6.4，≥80歲患者組的OR為20.4，＜60歲患者組的OR為1.8;(3)聯(lián)合用藥:與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用者的OR為17.5～18.4。結(jié)論:60～79歲的人群危險(xiǎn)性為2.2%，≥80歲人群危險(xiǎn)性為6.3%。因此，臨床必須密切監(jiān)護(hù)上述危險(xiǎn)因素。

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