侯 樂(lè) 謝立科 唐由之 肖文崢 張明明 郝曉風(fēng) 謝萬(wàn)坤

光動(dòng)力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）是一種選擇性損傷療法，最早用于惡性腫瘤的診斷和治療，上世紀(jì)末被應(yīng)用于臨床封閉脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），并逐漸引入到許多眼底病的治療當(dāng)中。本文對(duì)目前PDT應(yīng)用中所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及針對(duì)相應(yīng)問(wèn)題所作出的改進(jìn)進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1 PDT的主要應(yīng)用范圍及不足之處

PDT由于其組織選擇性好、對(duì)微血管組織的損傷作用強(qiáng)和全身副反應(yīng)少等特點(diǎn)，曾被認(rèn)為是治療多種CNV相關(guān)眼底病的首選療法，并主要應(yīng)用于年齡相關(guān)性黃斑變性（age related macular degeneration，ARMD）、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、病理性近視（pathologic myopia，PM）和中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）的治療中。但是經(jīng)過(guò)幾年的隨訪(fǎng)觀察及臨床研究，發(fā)現(xiàn)PDT也有不可忽視的副作用。

1.1 視力不改善甚至降低

研究發(fā)現(xiàn)，PDT雖然能有效地減慢濕性ARMD病程，但其幾乎不能提高視力〔1〕。Kürzinger GR等人在PDT對(duì)有隱匿性新生血管的ARMD療效研究中發(fā)現(xiàn)，PDT能穩(wěn)定卻不能提高濕性ARMD患者的矯正視力〔2〕。Keane等人報(bào)道了1例ARMD患者在PDT治療后出現(xiàn)了急性的視力下降〔3〕。同時(shí)，有研究表明，應(yīng)用PDT治療病理性近視長(zhǎng)期療效明顯低于貝伐單抗（bevacizumab），并且在PDT治療2年后，視力較治療早期明顯下降，與未治療前的基線(xiàn)視力無(wú)明顯差異〔4-5〕。

1.2 對(duì)脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的副作用

1.2.1 嚴(yán)重的脈絡(luò)膜局部缺血和萎縮：CSC伴有漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment,PED），或慢性CSC患者經(jīng)PDT治療后，雖然PED及漿液性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離復(fù)位，但其激光治療區(qū)域出現(xiàn)嚴(yán)重的脈絡(luò)膜局部缺血并導(dǎo)致視力下降〔6〕。對(duì)于需要多次PDT治療的CNV相關(guān)眼底病，反復(fù)的PDT治療會(huì)增加永久性脈絡(luò)膜萎縮的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。

1.2.2 視網(wǎng)膜下/脈絡(luò)膜上出血：部分PCV患者在PDT治療不久后出現(xiàn)大量的視網(wǎng)膜下/脈絡(luò)膜上出血〔8〕。

1.2.3 黃斑裂孔：有病例報(bào)道，在PDT治療ARMD脈絡(luò)膜新生血管20 d后出現(xiàn)黃斑裂孔。在這之前先發(fā)現(xiàn)有玻璃體后脫離。作者認(rèn)為，PDT后黃斑裂孔歸責(zé)于脈絡(luò)膜隆起導(dǎo)致的中心凹裂開(kāi)，并由于激光引起的中心凹切線(xiàn)方向的牽拉或黃斑囊樣水腫而加重，最終導(dǎo)致了黃斑全層裂孔〔9〕。

1.2.4 視網(wǎng)膜毒性：雖然與其他激光相比較，PDT能更好地保護(hù)視網(wǎng)膜組織，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PDT對(duì)視網(wǎng)膜仍有一定程度的損傷〔10-12〕。大多數(shù)CNV病人需要多次治療，因此，累積的損傷就十分讓人擔(dān)憂(yōu)了。Turkuoglu等人認(rèn)為，PDT和只注射維替泊芬（PDT第二代光敏劑）都會(huì)導(dǎo)致一氧化氮（NO）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）在視網(wǎng)膜中水平的增加，而這可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜中毒。其中NO是由精氨酸經(jīng)一氧化氮合成酶氧化后產(chǎn)生的。少量的NO能調(diào)節(jié)生理功能，但過(guò)量會(huì)引起組織損害。已有實(shí)驗(yàn)表明NO對(duì)光感受器有毒性作用〔13-15〕。而MDA作為穩(wěn)定的多不飽和脂肪酸氧化降解反應(yīng)產(chǎn)物，其被廣泛的接受為自由基形成的標(biāo)準(zhǔn)〔16〕。在臨床中，與光敏劑浸潤(rùn)相關(guān)的氧自由基的突然增多能導(dǎo)致單眼CNV病人對(duì)側(cè)眼的組織損傷〔17-18〕。近期美國(guó)學(xué)者進(jìn)行了有關(guān)維替泊芬效應(yīng)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中分別給予原代人鞏膜成纖維細(xì)胞（human scleral fibroblasts，hFibro）、原代人小梁網(wǎng)細(xì)胞（human trabecular meshwork cells，hTMC）、原代豬小梁網(wǎng)細(xì)胞和人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系（ARPE-19 cells），采取單獨(dú)維替泊芬、單獨(dú)PDT激光和維替泊芬合并PDT激光干預(yù)治療，通過(guò)線(xiàn)粒體酶活性來(lái)測(cè)定上述細(xì)胞活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)PDT激光干預(yù)組4種細(xì)胞均無(wú)顯著死亡，單獨(dú)維替泊芬干預(yù)組4種細(xì)胞有輕微但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的細(xì)胞活性降低，維替泊芬合并PDT激光干預(yù)組4種細(xì)胞有顯著的細(xì)胞活性降低〔19〕。

1.2.5 視網(wǎng)膜下纖維化（subretinal fibrosis，SRF）或視網(wǎng)膜色素上皮緣退縮：J M Ruiz-Moreno認(rèn)為雖然較低最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）的PM 患者在經(jīng) PDT治療后較易發(fā)生SRF，但極少因此引起B(yǎng)CVA降低〔20〕。Pece A認(rèn)為PM患者PDT后可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮緣退縮，但發(fā)生率低〔21〕。

1.2.6 視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂：伴有PED的慢性非典型性CSC患者經(jīng)PDT治療后雖然視力提高，但其色素上皮層出現(xiàn)大的新月形視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂。同時(shí)，報(bào)道指出，對(duì)于已有色素上皮層脫離的PCV患者，即使將PDT光線(xiàn)流量降低50%也會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂〔22〕。

1.2.7 黃斑中心凹下滲出：Arman等人報(bào)道了3名眼內(nèi)腫瘤患者（最佳矯正視力分別為 20/20、20/60、20/20）在接受PDT療法后幾天內(nèi)均出現(xiàn)視力下降，OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹下進(jìn)行性滲出。3周到4個(gè)月后，視網(wǎng)膜滲出均完全吸收并且最佳矯正視力恢復(fù)到20/20，1名患者主訴有永久性的旁中心環(huán)形陰影遮擋，其余2名患者無(wú)特殊不適〔23〕。除了上述報(bào)道外，脈絡(luò)膜新生血管膜（CNVM）和PCV等其他患者也均有相關(guān)報(bào)道〔24-27〕。

1.3 對(duì)全身的副作用——增加死亡率、心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)學(xué)者對(duì)146 942名ARMD患者進(jìn)行了隊(duì)列回顧研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PDT治療患者死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比為0.85，99%的可信區(qū)間為[0.75，0.95]；其心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)比為0.73，99%的可信區(qū)間為[0.58，0.92]。 明顯高于使用抗-VEGF 療法患者〔28〕。

1.4 療效的個(gè)體和種族差異

對(duì)于PM患者，PDT的療效存在個(gè)體和種族差異。高加索人個(gè)體間的差異，可能是由凝血平衡基因多態(tài)性與不同的CNV對(duì)PDT應(yīng)答性之間存在遺傳相關(guān)性引起的〔29〕；而亞洲人種族間的差異，可能歸因于視網(wǎng)膜色素上皮層中較多的色素，能提供可能的保護(hù)作用〔30〕。

2 PDT相關(guān)聯(lián)合療法

雖然PDT存在上述不足，但其仍具自身的優(yōu)勢(shì)。并且，CNV是一個(gè)不完全清楚的、動(dòng)態(tài)的、多因子的過(guò)程。顯而易見(jiàn)，對(duì)于多因子疾病單一療法不是最佳的選擇〔18〕。基于上述原因，有學(xué)者提出了聯(lián)合療法，并在ARMD中取得了較好的療效，同時(shí)由于兩者的互補(bǔ)，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯副作用。

2.1 PDT聯(lián)合抗-VEGF療法

已有有力的基礎(chǔ)研究預(yù)示PDT與血管生成抑制劑能互補(bǔ)對(duì)方的缺點(diǎn)。PDT通過(guò)改善反應(yīng)程度，能減少玻璃體腔內(nèi)注射血管生成抑制劑的頻率；血管生成抑制劑能通過(guò)抑制VEGF的增量調(diào)節(jié)來(lái)增加PDT的效能〔31〕。目前主要的抗-VEGF的藥有以下兩種：蘭尼單抗（ranibizumab）和貝伐單抗（bevacizumab）。

2.1.1 PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射bevacizumab：聯(lián)合療法組12個(gè)月后的療效優(yōu)于單純PDT組，并且需要較少的治療次數(shù)〔32〕。

2.1.2 PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射ranibizumab：同一天內(nèi)注射ranibizumab與行PDT治療，患者耐受性良好，84%的患者在24個(gè)月內(nèi)視力穩(wěn)定或有提高〔33〕。2型單純型黃斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者在24 h內(nèi)同時(shí)行低流量PDT聯(lián)合ranibizumab治療后，最佳矯正視力有改善并在3個(gè)月的隨訪(fǎng)中保持穩(wěn)定〔34〕。

2.2 三聯(lián)療法——PDT、曲安奈德和抗-VEGF聯(lián)合療法

回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在1年的隨訪(fǎng)期內(nèi)，三聯(lián)療法，即玻璃體腔內(nèi)注射bevacizumab+眼后Tenon囊下注射曲安奈德+低流量 V-PDT（verteporfin photodynamic therapy），對(duì)視力提高和視網(wǎng)膜厚度減少有效，并且不需要后續(xù)的治療〔35〕。同時(shí)，Becerra等人也認(rèn)為，三聯(lián)療法——PDT+玻璃體內(nèi)注射曲安奈德+玻璃體內(nèi)注射抗-VEGF藥物能延長(zhǎng)作用時(shí)間并能提高療效〔36〕。但還需要更多研究來(lái)明確三聯(lián)療法的療效。

3 靶向給藥載體

目前臨床上PDT主要的光敏劑藥物名為維速達(dá)爾，其主要成分為維替泊芬和其外包裹的中性脂質(zhì)體。最近有學(xué)者提出以陽(yáng)離子脂質(zhì)體（cationic liposome，CL）作為靶向給藥載體包裹維替泊芬 （verteporfin encapsulated in cationic liposomes,CL-VTP）的設(shè)想并進(jìn)行驗(yàn)證。前期研究發(fā)現(xiàn)CL能與激活的內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，可以與諸如熒光素、吲哚菁綠等熒光基團(tuán)結(jié)合，能在激光誘導(dǎo)CNV小鼠模型的活躍的血管源性損傷處蓄積。同時(shí)，CL作為藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤治療中的抗血管生成藥物上。基于以上研究基礎(chǔ)和假設(shè)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CL-VTP具有與維速達(dá)爾相同的效應(yīng)，但其副作用更小。這可能與CL只蓄積在CNV處有關(guān)，而在以前相關(guān)試驗(yàn)的兔模型維速達(dá)爾的實(shí)驗(yàn)中，研究者在脈絡(luò)膜、PRE一直到光感受器外節(jié)都能檢測(cè)到維速達(dá)爾〔37〕。

目前，在臨床上PDT由于其價(jià)格昂貴、療效不明確、需多次治療等原因并不作為首選療法。聯(lián)合療法為PDT在臨床的應(yīng)用提供了新的思路和方向，關(guān)于其短期及長(zhǎng)期療效等方面的進(jìn)一步探討，將為聯(lián)合療法在臨床的推廣應(yīng)用尋求依據(jù)。

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