賈成林，陳瑜，2，張騰，2

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海 200437)

原發(fā)性高血壓(Essential hypertension)嚴(yán)重危害著人類健康，是心臟病、終末期腎病、腦血管疾病、中風(fēng)等的最常見的危險因素之一［1］。近年來對高血壓的機(jī)制、預(yù)防、治療等方面的研究頗多，但其發(fā)病人群仍然呈上升趨勢。一項流行病學(xué)研究顯示，2000年全球成年高血壓患者有972百萬人，預(yù)計到2025年則增加了60%達(dá)到1.56億人［2］，可見高血壓仍然是全球公共衛(wèi)生嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。為了加強(qiáng)高血壓的一級防護(hù)，2003年美國最新的高血壓治療指南第7期(JNC7)指出:在沒有服用任何降壓藥物的情況下，當(dāng)收縮壓在120～139mmHg之間和(或)舒張壓在80～89mmHg之間為高血壓前期。2005年我國高血壓防治指南中提出:收縮壓在120～139mmHg之間和(或)舒張壓在80～89mmHg之間為正常高值。2007年歐洲高血壓指南中指出:收縮壓130～139mmHg和(或)舒張壓在85～90mmHg之間為正常高值。可見，高血壓前期正受到全球衛(wèi)生的關(guān)注，且有數(shù)據(jù)顯示:高血壓前期的人群約占中國城市人口的40.5%，其中男性約47.7%，女性約33.6%［3］。進(jìn)一步研究表明，高血壓前期較血壓正常者明顯的增加了冠心病、中風(fēng)等心血管疾病發(fā)生的危險性［4］。但是就高血壓前期的干預(yù)是否采用西藥治療仍存在有爭議［5］，而中醫(yī)藥治療有著其獨特的理論基礎(chǔ)及其作用優(yōu)勢，對高血壓前期的早期干預(yù)也正符合中醫(yī)“不治已病治未病、不治已亂治未亂”、“未病防病，已病防變”、“上工不治已病治未病”等的“治未病”思想。本文就高血壓前期的干預(yù)及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，希望能夠為高血壓前期的治療提供合理的手段及理論支持。

1 高血壓前期與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)及中醫(yī)藥干預(yù)

眾所周知，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是調(diào)節(jié)血壓的一個重要系統(tǒng)。其中，在RAAS系統(tǒng)中主要的效應(yīng)物質(zhì)為血管緊張素Ⅱ，主要通過與血管緊張素Ⅱ受體相互作用，使血管平滑肌收縮，血壓升高［6］。

Frank Greenway［7］等將血壓在120～160/80～100mmHg的人群納入研究對象，使用杜仲提取物進(jìn)行干預(yù)治療。結(jié)果表明，杜仲提取物可以降低高血壓前期人群的血壓7.5/3.9mmHg(P＜0.05)，且發(fā)現(xiàn)血漿中AngⅡ明顯降低，推測其降壓的機(jī)制可能血漿中AngⅡ含量，降低RAAS活性有關(guān)。

在動物實驗方面的研究多采用SHR大鼠，它是由Wistar大鼠和Wistar Koyoto大鼠近交培育而成，育成后血壓可高達(dá)200mmHg，出生后5周，血壓可達(dá)150mmHg，成年后血壓平均為170～180mmHg。在研究過程中常采用4周齡和8周齡大鼠作為高血壓前期的動物模型，而12周被認(rèn)為是高血壓早期階段。

于杰［8］選取8周齡SHR大鼠作為高血壓前期的動物模型［基礎(chǔ)血壓為(169.1±10.5)mmHg］，給予清眩降壓顆粒連續(xù)治療8周，其治療組血壓明顯降低［血壓降為(146.8±9.3)mmHg］，且血漿中AngⅡ含量明顯低于模型組，推測抑制RAAS系統(tǒng)活性，降低血漿中AngⅡ水平，可能是中醫(yī)藥降壓的機(jī)制之一。

褚劍鋒［9］等則對基礎(chǔ)血壓為(181.7±5.37)mm-Hg的SHR大鼠，同樣給予清眩降壓湯連續(xù)治療8周后，其血壓維持在(185.3±7.41)mmHg。可見，基礎(chǔ)血壓高者，運用中醫(yī)藥治療后血壓雖得到了控制，但是其控制效果遠(yuǎn)不及早期干預(yù)。

綜上數(shù)據(jù)表明，對于高血壓防治關(guān)鍵在于早期預(yù)防。因此，對于高血壓前期因積極進(jìn)行干預(yù)，且在前期，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)已存在異常活躍，而中醫(yī)藥對高血壓前期的干預(yù)效應(yīng)可能與抑制RAAS系統(tǒng)活性，降低血漿中AngⅡ含量有關(guān)。

2 高血壓前期與交感神經(jīng)系統(tǒng)及中醫(yī)藥干預(yù)

交感神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血壓的另一重要系統(tǒng)，當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時，機(jī)體釋放兒茶酚胺(主要為去甲腎上腺素，腎上腺素)，促進(jìn)血管收縮，外周阻力增加，血壓升高［10］。

GKPal［11］等對高血壓前期人群的交感神經(jīng)功能(△SBPmax，△SBP2min，△DBPmax，△DBP2min，△DBPIHG)進(jìn)行分析測試。結(jié)果表明，高血壓前期人群均明顯高于血壓正常的人群(P＜0.001)。該數(shù)據(jù)表明，在高血壓前期，交感神經(jīng)系統(tǒng)已處于異?；钴S的狀態(tài)，這可能是高血壓前期發(fā)生的一個機(jī)制，降低交感神經(jīng)的興奮性可能防止高血壓前期的進(jìn)一步發(fā)展。

鄭彩云［12］選取體質(zhì)量為180～220g(約5周齡)的SHR大鼠作為研究對象，連續(xù)給予黃龍四苓片2周進(jìn)行早期干預(yù)。結(jié)果顯示，黃龍四苓片組較SHR模型組明顯抑制SHR大鼠血壓的升高(P＜0.01)，且血漿中腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)的含量明顯降低(P＜0.01)，推測黃龍四苓片運用清肝法降壓的機(jī)制可能是通過降低了血漿中兒茶酚胺的含量，進(jìn)而降低交感神經(jīng)的興奮性而實現(xiàn)的。

綜上資料顯示，高血壓前期交感神經(jīng)系統(tǒng)已處于異?；钴S的狀態(tài)，這可能是其發(fā)生、發(fā)展的一個機(jī)制，中醫(yī)藥的早期干預(yù)可以有效的降低交感神經(jīng)的興奮性，發(fā)揮其降壓的作用。

3 高血壓前期與炎癥因子水平及中醫(yī)藥干預(yù)

原發(fā)性高血壓是一種慢性炎癥性疾病，高血壓的發(fā)生與多種炎癥因子密切相關(guān)，其中研究較多較深入的有超敏C－反應(yīng)蛋白，它是一種非特異性、敏感性炎癥因子。研究表明，在高血壓患者血清中C－反應(yīng)蛋白濃度升高，促進(jìn)了血管內(nèi)皮的增生，動脈壁的增厚，從而導(dǎo)致血管阻力的增加，血壓的升高［13］。

同樣，在高血壓前期人群中發(fā)現(xiàn)血清超敏C－反應(yīng)蛋白含量明顯高于血壓正常者［14］。且超敏C－反應(yīng)蛋白是高血壓前期最終發(fā)展為臨床高血壓病的一個重要的危險因素［15］。

岳桂華［16］等對6周齡SHR大鼠給予黃連解毒湯早期干預(yù)。治療6周后，結(jié)果顯示，血漿中hs－CRP含量為(1 865.517±363.095)ng/ml，且SHR大鼠血壓控制為(116.56±3.08)mmHg。同年，岳桂華［17］等又對12周齡SHR大鼠同樣給予黃連解毒湯干預(yù)6周。結(jié)果顯示，血漿中hs－CRP含量為(2 102.831±439.123)ng/ml，血壓控制為(121.95±5.1)mmHg。

由此可見，中醫(yī)藥降壓的作用機(jī)制可能與降低血漿中C－反應(yīng)蛋白的含量有關(guān)，且早期干預(yù)顯示了其明顯的優(yōu)勢。

此外，高血壓前期與其他炎癥因子水平(如IL－1，IL－6等)也存在著一定的關(guān)聯(lián)性，如王現(xiàn)珍［18］等將6周齡的SHR大鼠作為高血壓前期動物模型，以半夏白術(shù)天麻湯干預(yù)，觀察其血壓變化及其炎癥因子IL－1，IL－6等的表達(dá)。結(jié)果顯示，與模型組相比半夏白術(shù)天麻湯組血壓明顯降低，且炎癥因子IL－1，IL－6等表達(dá)降低(P＜0.05)，推測半夏白術(shù)天麻湯運用化痰祛風(fēng)的方法達(dá)到降壓的效果可能是通過降低IL－1，IL－6等炎癥因子的表達(dá)，改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)而實現(xiàn)的。

綜合以上資料說明，高血壓前期的發(fā)生機(jī)制可能與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)，中醫(yī)藥干預(yù)高血壓前期的機(jī)制可能與中藥中清熱、解毒、化痰等作用，降低血漿中炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而改善炎癥狀態(tài)有關(guān)，且早期干預(yù)顯示了其明顯的優(yōu)勢，可以很好的逆轉(zhuǎn)血壓升高所造成的損害。

4 高血壓前期與細(xì)胞膜離子通道及中醫(yī)藥干預(yù)

血管平滑肌上有許多特異性的離子通道，維持著體內(nèi)鈉、鉀、鈣離子之間的平橫，高血壓與鉀、鈉離子的平衡有著密切的關(guān)系［19］。Murim Choi［20］等通過對鉀離子通道KCNJ5突變的研究表明，血壓的升高可能與改變陽離子通道的選擇性及細(xì)胞膜的去極化反應(yīng)有關(guān)。

高血壓前期在離子通道機(jī)制方面同樣也有研究報道，如Lawton BK［21］等觀察早期高血壓(12周齡)SHR大鼠注射異丙酚(鈣離子通道拮抗劑)10mg/Kg后觀察血壓變化并分析L－型鈣離子通道(LTCC)亞型α(1C)的表達(dá)。結(jié)果顯示，SHR大鼠血壓明顯下降，且α(1C)的表達(dá)升高，推測增加LTCC敏感性可能與血壓的升高有關(guān)。

汪學(xué)軍［22］等對12周齡SHR大鼠給予天麻鉤藤飲早期干預(yù)。結(jié)果顯示，在不同電壓下，天麻鉤藤飲組的L－型鈣離子通道的電流明顯下降，推測，天麻鉤藤飲降壓機(jī)制可能與降低血管平滑肌細(xì)胞鈣離子的內(nèi)流，阻斷L－型離子通道有關(guān)。

綜上資料顯示，高血壓早期階段離子通道的選擇性已發(fā)生改變，中醫(yī)藥的干預(yù)尚可逆轉(zhuǎn)離子通道的早期改變，從而達(dá)到控制血壓的目的。

5 高血壓前期與表觀遺傳學(xué)及中醫(yī)藥干預(yù)

表觀遺傳學(xué)是后基因組時代新起的學(xué)科，近年來對表觀遺傳學(xué)的研究已成為研究的熱點和新的切入點。在1940s初期，由英國科學(xué)家Waddington首次提出［23］，包括DNA的甲基化、非編碼RNA，基因印記等機(jī)制。近年來對其各個機(jī)制都有相關(guān)性的研究，并取得了一定的進(jìn)展，本文就DNA甲基化及非編碼RNA簡單論述。

5.1 高血壓前期與DNA甲基化及中醫(yī)藥干預(yù)

DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)中研究最深入，最早的機(jī)制之一［24］，是指在甲基化轉(zhuǎn)移酶的催化下，將胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，DNA的甲基化與高血壓的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)［25］。如郭軍［26］等通過DNA甲基化芯片篩選，得到ABCG4、FZD7等8個可能與高血壓發(fā)病相關(guān)的基因，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn):基因ABCG4甲基化發(fā)生率的差異性具有統(tǒng)計學(xué)意義，推測該基因的低甲基化可能在原發(fā)性高血壓發(fā)病過程中起到一定的作用。此外，11β－類固醇脫氫酶基因啟動子區(qū)甲基化［27］等與高血壓的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)性。

戴小華［28］等對12周齡的SHR大鼠給予養(yǎng)肝益水顆粒早期干預(yù)。結(jié)果顯示，養(yǎng)肝益水顆粒組血壓下降明顯，且血漿中血管緊張素Ⅱ含量明顯降低，其基因表達(dá)也明顯低于SHR組，推測養(yǎng)肝益水顆粒降壓的機(jī)制可能與血漿中血管緊張素Ⅱ含量降低有關(guān)。而有研究進(jìn)一步表明:血管緊張素受體基因的甲基化與血壓的升高有著密切的關(guān)系［29］。

可見DNA的甲基化或低甲基化表達(dá)可能是高血壓前期的又一發(fā)病機(jī)制，而中醫(yī)藥對高血壓前期的干預(yù)作用很可能通過改變DNA的甲基化而起效，同時也可能將是中醫(yī)干預(yù)高血壓前期的一個新的途徑。

5.2 高血壓前期與非編碼RNA及中醫(yī)藥干預(yù)

miRNA是一類廣泛存在的長約18～25個核苷酸的非編碼RNA［30］，其表達(dá)的差異性在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［31］，在高血壓前期的發(fā)生、發(fā)展過程中的差異性表達(dá)也有報道，如許嬋嬋［32］等通過定量RT－PCR分別檢測4、8、16和24周SHR大鼠及血壓正常的大鼠主動脈中miRNA－1，miR－133a，miR－155和miR－208的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA－155在SHR大鼠的表達(dá)明顯低于血壓正常的大鼠，推測miR－155可能與高血壓早期的發(fā)生發(fā)展有關(guān)系，可能是高血壓及高血壓前期的一個機(jī)制。

Tiago Fernandes［33］等對12 周齡 SHR 大鼠的研究也表明miRNAs－16，－21，－126與高血壓早期發(fā)展有著密切的關(guān)系，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) VEGF表達(dá)增加，Bcl－2則表達(dá)減少，推測 miRNAs－16，－21，－126可調(diào)節(jié)血管生成和凋亡之間的平衡，從而影響高血壓血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓。

同時也有研究表明通過抑制miRNA的表達(dá)，可以達(dá)到降壓的效果，如陳杰民［34］等對早期SHR大鼠(12周齡)注射表達(dá)GPR14基因的特異性短發(fā)夾shRNA的載體1周后，血壓明顯下降，且心肌和胸主動脈GPR14基因的表達(dá)明顯降低。

綜上資料顯示，miRNA在高血壓前期的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，RNA的干擾可以有效的降低SHR大鼠血壓，RNA干擾技術(shù)將會成為高血壓基因治療的有效手段，如果研究證實中醫(yī)藥對高血壓前期的干預(yù)可通過對miRNA的干擾起效，將會為中醫(yī)藥干預(yù)高血壓前期提供一個新的理論依據(jù)及治療途徑。

6 討論

高血壓是一個遺傳和環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜性疾病，是心腦血管等疾病主要的危險因素之一，由于生活壓力、飲食習(xí)慣、情緒、環(huán)境等各方面因素的影響，高血壓前期(或正常高值)的人群呈上升趨勢，且有研究表明在高血壓前期已存在靶器官的損害，因此對高血壓前期的干預(yù)越來越得到重視，而是否用西醫(yī)藥物進(jìn)行干預(yù)尚存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為，高血壓前期人群較血壓正常者的心血管事件發(fā)生率高，因此應(yīng)早期進(jìn)行藥物干預(yù)，但有的學(xué)者認(rèn)為，在高血壓前期階段，一定量的運動、減輕體重、戒酒、低鹽飲食等非藥物治療就可以有效的降低血壓，因此不主張前期進(jìn)行藥物治療。加之，長期服用藥物治療的副作用也同樣構(gòu)成了西藥治療的困惑。

但是中醫(yī)藥在此方面有著其獨特的優(yōu)勢，首先體現(xiàn)在辨證論治上，根據(jù)其不同表現(xiàn)將高血壓及高血壓前期歸屬于“眩暈”、“頭痛”、“中風(fēng)”等范疇，其基本的病理變化為風(fēng)、火、痰、瘀、虛等，因此可采取益腎、清肝、祛風(fēng)等方法干預(yù)治療，且在臨床上得到了普遍認(rèn)可，有文獻(xiàn)報道，中醫(yī)藥治療高血壓總有效率高達(dá)95%［35］。

此外，中醫(yī)藥的優(yōu)勢還在于其強(qiáng)調(diào)內(nèi)因和外因相結(jié)合，因時、因地、因人而異，選取敏感的藥物，從而達(dá)到良好的降壓效果。同時也是由于個體差異大，其治療藥物組成尚難達(dá)到一致，在研究過程中其同一性方面也存在著不足。

表觀遺傳學(xué)是后基因組時代，分子生物學(xué)水平上發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，其研究的理念與中醫(yī)的整體觀不謀而合，同樣強(qiáng)調(diào)基因和環(huán)境的相互關(guān)系，但在表觀遺傳學(xué)方面的研究尚不完善，這將會成為高血壓前期研究過程中的新起點、新思路。本文通過對高血壓前期的發(fā)生機(jī)制及中醫(yī)藥的干預(yù)效應(yīng)的簡要論述，希望能為中醫(yī)藥治療提供理論依據(jù)，為干預(yù)高血壓前期提供新的思路。

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