劉 偉，朱 瑩，王 開(kāi)，李光輝

萬(wàn)古霉素是臨床治療甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所致各種嚴(yán)重感染的藥物，在臨床中的使用日趨廣泛。作為治療MRSA感染的首選抗菌藥物，其相關(guān)研究也越來(lái)越多。萬(wàn)古霉素的不同給藥方案一直存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外萬(wàn)古霉素給藥方案的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

一、給藥劑量

萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有良好抗菌作用。其對(duì)MRSA和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）的MIC90為0.5～1.0mg／L，對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌包括甲氧西林敏感及耐藥菌株（MSCNS和MRCNS）的MIC90為2 mg／L，對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌的MIC90為0.5 mg／L，對(duì)草綠色鏈球菌的MIC90為0.5～1.0mg／L。萬(wàn)古霉素敏感糞腸球菌的MIC90為1～2 mg／L，艱難梭菌為1～2 mg／L［1］。臨床上少數(shù)MRSA感染患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療失敗的情況引起了臨床醫(yī)師及感染學(xué)界的關(guān)注。國(guó)內(nèi)胡付品等［2］報(bào)道MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素敏感率仍為100%；在200株血液分離的MRSA菌株中，異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金葡菌（hVISA）占13%，萬(wàn)古霉素中介金葡菌（VISA）1株。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素血藥濃度＜10 mg／L與VISA和hVISA的出現(xiàn)有關(guān)。

盡管萬(wàn)古霉素是時(shí)間依賴型抗菌藥物，但曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC／MIC）是預(yù)測(cè)其抗菌活性的最佳藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)參數(shù)［3］。動(dòng)物和人體研究數(shù)據(jù)表明，AUC／MIC值≥400能夠達(dá)到臨床療效。然而，由于AUC／MIC計(jì)算的可操作性較低，并且谷濃度與萬(wàn)古霉素暴露量的AUC／MIC有良好相關(guān)性，所以推薦谷濃度和MIC為監(jiān)測(cè)參數(shù)。對(duì)大多數(shù)腎功能正常的成人患者，如MIC≤0.5 mg／L，萬(wàn)古霉素1 g／次，每12小時(shí)給藥1次的給藥方案，能夠達(dá)到AUC／MIC值≥400。但MIC 1～2 mg／L時(shí)，應(yīng)增加給藥劑量以達(dá)到谷濃度15 mg／L；而當(dāng)MIC＞2 mg／L時(shí)，很難通過(guò)增加劑量達(dá)到AUC／MIC值≥400，應(yīng)考慮選用其他抗菌藥物。

美國(guó)感染學(xué)會(huì)在2010年MRSA感染治療指南中推薦萬(wàn)古霉素初始劑量應(yīng)按患者實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算（15～20 mg／kg，8～12 h／次），后續(xù)劑量則按實(shí)際血藥谷濃度（谷濃度為在第4次給藥前抽血測(cè)得的濃度）調(diào)整；并建議治療嚴(yán)重MRSA感染（包括肺炎、腦膜炎、血流感染等）應(yīng)達(dá)到更高谷濃度（15～20 mg／L）的萬(wàn)古霉素［4］。為迅速達(dá)到目標(biāo)谷濃度15～20 mg／L，可考慮給予負(fù)荷劑量25～30 mg／kg。當(dāng)每次萬(wàn)古霉素劑量＞1 g時(shí)（如1.5和2 g），輸液時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)為1.5～2 h。

目前，國(guó)內(nèi)尚缺乏關(guān)于提高谷濃度后的臨床療效和安全性的相關(guān)報(bào)道，國(guó)外的研究結(jié)果也不盡相同。因此，仍需進(jìn)一步研究探討萬(wàn)古霉素谷濃度提高后的臨床療效和安全性。

二、給藥途徑

（一）口服給藥 由于萬(wàn)古霉素口服后的吸收量極少，故口服給藥常用于治療艱難梭菌引起的結(jié)腸炎，每日500 mg～2 g，分3～4次給藥，療程7～10 d。

（二）胃腸外給藥（靜脈給藥）間歇靜脈滴注是萬(wàn)古霉素說(shuō)明書推薦的唯一給藥方式。通常劑量為每天2 g，可分為每6小時(shí)500 mg或每12小時(shí)1 g。每次給藥劑量用5%葡萄糖液100～200 mL或0.9%NaCl溶解稀釋后，通過(guò)靜脈滴注給藥，每次滴注時(shí)間至少60 min［5］。

有臨床試驗(yàn)報(bào)道了間歇和持續(xù)靜脈滴注萬(wàn)古霉素的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較研究。James等［6］的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究結(jié)果表明，用體外殺菌活性作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，萬(wàn)古霉素間歇和持續(xù)靜脈滴注差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klepser等［7］的前瞻性隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究同樣發(fā)現(xiàn)，與間歇靜脈滴注相比，持續(xù)靜脈滴注并未顯著提高萬(wàn)古霉素的抗菌活性。另一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，在119例MRSA嚴(yán)重感染（血流感染35%，肺部感染41%）患者中比較24 h兩種給藥方案的臨床療效和安全性等。持續(xù)滴注組負(fù)荷劑量為15 mg／kg，滴注60 min后每日20 mg／kg（目標(biāo)谷濃度為20～25 mg／L），間歇滴注組15 mg／kg，每12小時(shí)1次（目標(biāo)谷濃度為10～15 mg／L）。結(jié)果顯示，持續(xù)滴注組患者的病死率（18%對(duì)12%）和治療失敗率（21%對(duì)19%）略高于間歇滴注組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。

Rello等［9］的回顧性研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈滴注萬(wàn)古霉素治療肺部感染具有更好的臨床療效。在該研究中接受持續(xù)滴注的75例肺炎患者與間歇滴注相比，具有更低的病死率（25%對(duì)54.2%，P＝0.02）。另一項(xiàng)多中心、前瞻性的非對(duì)照研究在44例慢性骨髓炎患者中比較了兩種給藥方案的療效和安全性［10］。該研究納入患者的平均年齡為56.7歲，萬(wàn)古霉素治療目標(biāo)谷濃度為20～25 mg／L。持續(xù)給藥組給藥方案為40 mg／kg，滴注24 h；間歇給藥組為20 mg／kg，每次滴注時(shí)間60 min，每12小時(shí)1次。間歇給藥組和持續(xù)給藥組的谷濃度分別為（21.7±9.3）mg／L和（26.0±6.1）mg／L，療程分別為9.4周和14.4周。治療結(jié)束后12個(gè)月隨訪，間歇給藥組治愈率為77.8%，持續(xù)給藥組為94.4%。兩組治愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.25）。治療第6周，持續(xù)給藥組未發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者比率顯著高于間歇給藥組（95%對(duì)57%，P＝0.005）；并且因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的間歇給藥組患者比率顯著高于持續(xù)給藥組（42.9%對(duì)8.7%，P＝0.03）。間歇給藥組9例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中4例急性腎損傷，2例過(guò)敏反應(yīng)，以及重度嗜中性白血球減少癥、導(dǎo)管靜脈炎和重度抑郁癥各1例；持續(xù)給藥組2例患者發(fā)生導(dǎo)管靜脈炎。Man等［11］對(duì)持續(xù)和間歇滴注給藥方式的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。通過(guò)Pubmed／Medline，Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選了所有人體持續(xù)或間歇滴注萬(wàn)古霉素的試驗(yàn)后，排除無(wú)對(duì)照組以及比較持續(xù)或間歇腹腔內(nèi)給藥的研究，選定了9篇臨床研究報(bào)告。1篇兒童研究，8篇成人研究。最高證據(jù)級(jí)別（Ⅰ級(jí)）的3項(xiàng)研究中，1項(xiàng)證實(shí)了持續(xù)滴注萬(wàn)古霉素的藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)。在中等證據(jù)級(jí)別（Ⅱ級(jí)）的6項(xiàng)研究里，僅3項(xiàng)研究顯示持續(xù)滴注給藥方式的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)，并且臨床療效結(jié)果也不一致。作者認(rèn)為，綜述里的研究證據(jù)不支持萬(wàn)古霉素持續(xù)滴注。

目前，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）的指導(dǎo)原則不推薦持續(xù)滴注萬(wàn)古霉素，認(rèn)為持續(xù)滴注較間歇滴注對(duì)改善患者病情并無(wú)幫助［12］。故還需進(jìn)行更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以探討萬(wàn)古霉素持續(xù)或間歇滴注對(duì)臨床療效及安全性的影響。

（三）鞘注給藥或腦室內(nèi)給藥 萬(wàn)古霉素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，全身靜脈給藥對(duì)大多數(shù)患者可達(dá)到治療效果。當(dāng)腦室內(nèi)置腦脊液分流器或梗阻性腦水腫患者全身給藥，感染部位不能達(dá)到有效藥物濃度時(shí)，少數(shù)情況下可采用鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥。但是關(guān)于萬(wàn)古霉素的局部應(yīng)用，普遍認(rèn)為腦室系統(tǒng)容積小，易引發(fā)神經(jīng)根刺激癥狀，甚至抽搐、昏迷或死亡［13］。鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥不是萬(wàn)古霉素說(shuō)明書推薦的給藥方式。美國(guó)藥監(jiān)局至今未批準(zhǔn)任何專供腦室內(nèi)給藥的抗菌藥物［14］。

Ricard等［15］的前瞻性多中心性研究表明，MRSA腦膜炎患者在靜脈滴注萬(wàn)古霉素2 d后（初始劑量15 mg／kg后持續(xù)滴注60 mg·kg－1·d－1），血藥濃度達(dá)到25.2 mg／L（范圍：14.2～39.0mg／L），腦脊液藥物濃度可達(dá)到7.9 mg／L（范圍：3.1～22.3 mg／L），并且血清和腦脊液藥物濃度正相關(guān)。

然而，由于萬(wàn)古霉素可透過(guò)正常腦脊髓膜進(jìn)入腦脊液的有效濃度有限，所以當(dāng)患者對(duì)靜脈滴注給藥無(wú)臨床反應(yīng)時(shí)可考慮鞘注給藥或腦室內(nèi)給藥［16］。目前關(guān)于萬(wàn)古霉素腦室內(nèi)給藥治療成人腦膜炎的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)十分有限。Goto等［17］報(bào)道1例MRSA腦膜炎確診患者，在接受靜脈滴注及鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素（10 mg／d）1周后，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。George等［18］報(bào)道，在治療腦膜炎膿毒性黃桿菌引起的腦膜炎時(shí)，萬(wàn)古霉素靜脈滴注和鞘內(nèi)注射均有效。

萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射給藥或腦室內(nèi)給藥更常用于治療腦室炎和顱內(nèi)醫(yī)療裝置相關(guān)性感染。在對(duì)50例分流器相關(guān)性腦室炎的綜述中［19］，萬(wàn)古霉素腦室內(nèi)給藥20 mg／d，同時(shí)與全身性抗生素聯(lián)合用藥治療，總治愈率為66%。Swayne等［20］報(bào)道4例患者接受萬(wàn)古霉素滴注到分流器中腦室內(nèi)給藥后，均顯示有臨床反應(yīng)。這些接受腦室內(nèi)給藥的患者腦脊液中觀察到較高藥物谷濃度，且無(wú)不良反應(yīng)。但Klibanov等［21］報(bào)道，1例患者在接受鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素后發(fā)生聽(tīng)力損傷。

目前萬(wàn)古霉素腦室內(nèi)給藥優(yōu)化劑量和療程無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Luer等［22］報(bào)道的腦室內(nèi)給藥劑量的范圍較廣，從1～2 mg／d～20 mg／d，通常給藥劑量為10～20 mg／d。報(bào)道的腦脊液穿透率也存在較大個(gè)體差異。鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給予萬(wàn)古霉素的用藥劑量、療效及安全性尚待進(jìn)一步研究。因此，萬(wàn)古霉素顱內(nèi)局部用藥風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，只有在患者的受益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，方可在嚴(yán)密觀察下謹(jǐn)慎用藥。

（四）腹腔內(nèi)給藥 萬(wàn)古霉素易于從腹膜腔吸收，當(dāng)腹膜炎性反應(yīng)時(shí)其吸收量可能增加［23］。有學(xué)者認(rèn)為，存在腹膜炎性反應(yīng)時(shí)，萬(wàn)古霉素腹膜內(nèi)給藥劑量的74%在6 h后吸收，而不存在腹膜炎性反應(yīng)時(shí)，在相同的時(shí)間段內(nèi)僅吸收51%。國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)（ISPD）推薦抗生素腹腔內(nèi)給藥［24］。進(jìn)行腹膜透析的患者，如果患腹膜炎或全身性細(xì)菌感染，可以使用萬(wàn)古霉素腹腔內(nèi)給藥治療。如果正確使用，能夠在血液和腹腔液中達(dá)到有效治療濃度。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，用于持續(xù)性非臥床腹膜透析的備選方案是在第1次隨腹膜透析液灌入時(shí)，以30 mg／kg負(fù)荷劑量的萬(wàn)古霉素腹腔內(nèi)給藥，在后續(xù)的交換中以1.5 mg／kg的劑量給藥，每6小時(shí)1次或7 mg／kg每天1次［25］。以30 mg／kg的劑量腹腔內(nèi)給藥后，平均血漿萬(wàn)古霉素濃度第4小時(shí)達(dá)到26.5 mg／L，第6小時(shí)可達(dá)到37 mg／L［26］。然而與全身給藥相比，腹腔內(nèi)給藥的安全性值得進(jìn)一步探討。美國(guó)藥監(jiān)局1992年收到51例患者接受腹腔內(nèi)注射萬(wàn)古霉素后發(fā)生化學(xué)性腹膜炎的報(bào)道，臨床表現(xiàn)包括輕度透析液混濁、嚴(yán)重腹痛和發(fā)熱［27］。

治療腹膜炎最有效的給藥方式一直存在爭(zhēng)議。腹腔內(nèi)給藥可提高感染部位的抗生素濃度，但十分費(fèi)時(shí)，并增加腹膜出現(xiàn)新的細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。萬(wàn)古霉素全身給藥和腹腔內(nèi)給藥均有效，由于兩種給藥方式的藥動(dòng)學(xué)特征近似［28］，一項(xiàng)大型多中心的9年臨床試驗(yàn)表明［25］，萬(wàn)古霉素全身用藥安全、有效，治療腹膜炎的療效（77.2%）與局部腹腔內(nèi)給藥相近［29］。今后需要更多大型臨床試驗(yàn)比較全身和腹腔內(nèi)給藥的療效和安全性。

（五）其他給藥方式 萬(wàn)古霉素可通過(guò)玻璃體內(nèi)注射治療眼內(nèi)炎［30］。推薦劑量為每次1～2 mg，按需可在3～4 d后重復(fù)［31］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，連續(xù)3個(gè)月肌內(nèi)注射可引起注射部位肌肉壞死，因此萬(wàn)古霉素不可肌內(nèi)注射給藥。

三、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，作為已在臨床應(yīng)用50余年的藥物，萬(wàn)古霉素是當(dāng)前研究最多的抗菌藥物之一。隨著萬(wàn)古霉索給藥方案研究的不斷深入，需對(duì)合理的給藥方式和給藥劑量進(jìn)行更多的臨床研究，以提高療效并盡可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］Grayson ML，Crowe SM，McCarthy et al.Kucer’s the Use of Antibiotics，a Clinical Review of Antibacterial，Antifungal，Antiparasitic and Antiviral drugs［M］.6th Ed.Hodder Arnold：An Hachette UK Company，2010：569－600

［2］胡付品，朱徳妹，汪復(fù)，等.2011年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2012，12（5）：321－330.

［3］Moise－Broder PA，F(xiàn)orrest A，Birmingham MC，et al.Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients withStaphylococcusaureuslower respiratory tract infections［J］.Clin Pharmacokinet，2004，43（13）：925－942.

［4］Rybak M，Lomaestro B，Rotschafter JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of health－System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists［J］.Am J Health Sys Pharm，2009，66（1）：82－98.

［5］Moore BJ.Vancomycin dosage recommendations［J］.Lancet，1985，2（8445）：39.

［6］James JK，Palmer SM，Levine DP，et al.Comparison of con－ventional dosing versus continuous－infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented gram－positive infections［J］.Antimicrob Agents Chemother，1996，40（3）：696－700.

［7］Klepser ME，Patel KB，Nicolau DP，et al.Comparison of bactericidal activities of intermittent and continuous infusion dosing of vancomycin against methicillin－resistantStaphylococcusaureusandEnterococcusfaecalis［J］.Pharmacotherapy，1998，18（5）：1069－1074.

［8］Wysocki M，Delatour F，F(xiàn)aurisson F.et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severeStaphylococcalinfections：prospective multicenter randomized study［J］.Antimicrob Agents Chemother，2001，45（9）：2460－2467.

［9］Rello J，Sole－Violan J，Sa－Borges M，et al.Pneumonia caused by oxacillin－resistantStaphylococcusaureustreated with glycopeptides［J］.Crit Care Med，2005，33（9）：1983－1987.

［10］Vuagnat A，Stern R，Lotthe A，et al.High dose vancomycin for osteomyelitis：continuous vs.intermittent infusion［J］.J Clin Pharm Ther，2004，29（4）：351－357.

［11］Man SSK，Carr RR，Ensom MH.Comparison of Continuous and Intermittent IV Infusion of Vancomycin：Systematic Review［J］.Can J Hosp Pharm，2010，63（5）：373－381.

［12］van Maarseveen EM，Man WH，Touw DJ，et al.Continuous and intermittent infusion of vancomycin equally effective：review of the literature［J］.Ned Tijdschr Geneeskd，2011，155（42）：A2667.

［13］李志勇，漆松濤，方陸雄，等.不同給藥途徑萬(wàn)古霉素在腦脊液和血液中藥物濃度及療效比較［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33（10）：601－604.

［14］Ng K，Mabasa VH，Chow I，et al.Systematic Review of Efficacy，Pharmacokinetics，and Administration of Intraventricular Vancomycin in Adults［J］.Neurocrit Care，2012 Oct 23［Epub ahead of print］.

［15］Ricard JD，Wolff M，Lacherade JL，et al.Levels of vancomycin in cerebrospinal fluid of adult patients receiving adjunctive corticosteroids to treat pneumococcal meningitis：aprospective multicenter observation study［J］.Clin Infect Dis，2007，44（2）：250－255.

［16］Tunkel AR，Hartman BJ，Kaplan SL，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis［J］.Clin Infect Dis，2004，39（9）：1267－1284.

［17］Goto K，Ohi T，Namba A，et al.Successful treatment of methicillin－resistantStaphylococcusaureusmeningitis by intrathecal injection of vancomycin［J］.Brain Nerve，2011，63（4）：417－421.

［18］George RM，Cochran CP，Wheeler WE.Epidemic meningitis of the newborn caused by flavobacteria.II.Clinical manifes－tations and treatment［J］.Am J Dis Child，1961，101：296－304.

［19］Bayston R，Hart CA，Barnicoat M.Intraventricular vancomycin in the treatmentof ventriculitis associated with cerebrospinal fluid shunting and drainage［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1987，50（11）：1419－1423.

［20］Swayne R，Rampling A，Newson SW.Intraventricular vancomycin for treatment of shunt－associated ventriculitis［J］.J Antimicrob Chemother，1987，19（2）：249－253.

［21］Klibanov OM，F(xiàn)ilicko JE，DeSimone JA Jr，et al.Sensorineural hearing loss associated with intrathecal vancomycin［J］.Ann Pharmacother，2003，37（1）：61－65.

［22］Luer MS，Hatton J.Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid：a review［J］.Ann Pharmacother，1993，27（7－8）：912－921.

［23］Rubin J.Vancomycin absorption from the peritoneal cavity during dialysis－relatedperitonitis［J］.Perit Dial Int，1990，10（4）：283－285.

［24］Keane WF，Bailie GR，Boeschoten E，et al.Adult peritoneal dialysis－related peritonitis treatment recommendations：2000 update［J］.Perit Dial Int，2000，20（4）：396－411.

［25］Blevins RD，Hastenson CE，Salem NG，et al.Pharmacokinetics of vancomycin in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis［J］.Antimicrob Agents Chemother，1984，25（5）：603－606.

［26］Morse GD，Nairn DK，Walshe JJ.Once weekly intraperitoneal therapy for gram－positive peritonitis［J］.Am J Kidney Dis，1987，10（4）：300－305.

［27］Freiman JP，Graham DJ，Reed TG，et al.Chemical peritonitis following the intraperitoneal administration of vancomycin［J］.Perit Dial Int，1992，12（1）：57－60.

［28］Goffin E，Herbiet L，Pouthier D，et al.Vancomycin and ciprofloxacin：systemic antibiotic administration for peritoneal dialysis－associated peritonitis［J］.Perit Dial Int，2004，24（5）：433－439.

［29］Goldberg L，Clemenger M，Azadian B，et al.Initial treatment of peritoneal dialysis peritonitis without vancomycin with a once－daily cefazolin－based regimen［J］.Am J Kidney Dis，2001，37（1）：49－55.

［30］Gan IM，van Dissel JT，Beekhuis WH et al.Intravitreal vancomycin and gentamicin concentrations in patients with postoperative endophthalmitis［J］.Br J Ophthalmol，2001，85（11）：1289－1293.

［31］Barza M.Antibacterial agents in the treatment of ocular infections［J］.Infect Dis Clin North Am，1989，3（3）：533－551.