王珍燕，盧洪洲，2，3

克雅?。–reutzfeldt－Jakob disease，CJD）是最常見的人傳染性海綿狀腦病（tranmissible spongiform encaphalopathies，TSE），后者又稱人朊蛋白?。╬rion disease），是一類少見的、致死性、亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。朊蛋白病具有以下特點：①包括GSS綜合征、kuru病、家族性致死性失眠癥（FFI）、朊蛋白相關腦淀粉樣血管?。≒rP－CAA）、變異型蛋白酶敏感朊蛋白?。╒PSPr）以及CJD。CJD又包括散發(fā)型（sCJD）、遺傳型（gCJD）、醫(yī)源型（iCJD）及新變異型（vCJD）。②動物亦可發(fā)生這類疾病，與人朊蛋白病統(tǒng)稱為傳染性海綿狀腦?。═SE）。③這類疾病的流行病學復雜而特殊，可以遺傳，可以散發(fā)，也可以為獲得性感染。④引起該類疾病的病原體朊蛋白具有傳染性，vCJD的出現(xiàn)提示該病又可通過食物傳播。見表1。

一、流行病學

CJD呈全球流行，年發(fā)病率1／百萬～2／百萬，多數(shù)為散發(fā)型（90%），其次為遺傳型（9%），醫(yī)源型及新變異型發(fā)病率最低（約1%）。gCJD是由PRNP基因的多種突變引起，包括點突變、插入突變及刪除突變，呈常染色體顯性遺傳的特點。iCJD為醫(yī)療診治過程中使用朊蛋白污染的藥物、器材或醫(yī)療器械等而獲得。常見的感染途徑有器官移植（角膜、脊髓、硬腦膜、肝臟），垂體來源激素（生長激素、促性腺激素）的應用，輸血及血制品等。生長因子相關的iCJD主要發(fā)生在法國，至今已發(fā)現(xiàn)200余例患者；經(jīng)由角膜移植感染iCJD者主要發(fā)生在日本，共發(fā)現(xiàn)200余例。vCJD于1996年首次在英國報道，由于食入TSE病牛肉而感染。之后發(fā)現(xiàn)，vCJD還可通過輸血傳播［1］。至今共有12個國家有vCJD病例報道。截至2012年4月英國共診斷176例vCJD，其中3例由于輸血感染。除英國外，截至2010年底，受影響最大的法國共報道25例vCJD。

表1 人類朊蛋白病及病因

有研究統(tǒng)計了日本1999—2009年診斷的1 222例克雅 病，其中sCJD75.5%，gCJD17.7%，iCJD 6.6%（其中包括80例硬腦膜移植相關的CJD及1例vCJD），3例（0.2%）未分類，平均年發(fā)病率0.85／百萬。截至2010年硬腦膜移植相關的iCJD共有138例，為全球之最［2］。

二、分子基礎及病理改變

CJD屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其發(fā)病的分子基礎在于正常朊蛋白（PrPc）結構改變形成異常朊蛋白（PrPsc）并在神經(jīng)系統(tǒng)沉積。PrPc為主要在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中高度表達的可溶、富含a－螺旋的單體細胞膜糖蛋白，能被蛋白酶或去污劑降解。其生理功能尚未明確，可能與突觸信號傳導及銅離子轉運有關。PrPsc為PrPc構象改變形成的致病分子形式，富含β－片層結構，不可溶解且不能被蛋白酶或去污劑降解，易在細胞內(nèi)形成淀粉樣沉積。PrPc與PrPsc的氨基酸序列完全相同，區(qū)別在于空間結構不同。故CJD還屬于由于蛋白質(zhì)錯誤折疊的“分子構象病”。

在gCJD中，朊蛋白基因PRNP突變可使關鍵位點的氨基酸發(fā)生改變，造成PrPc折疊錯誤，引起空間結構改變，形成PrPsc。老年、應激、紫外線及某些藥物等也可引起PrPc空間構象改變，這些因素可能與sCJD的發(fā)生有關。在iCJD及vCJD中，PrPsc則扮演著“病原體”的角色，賦予CJD具有“傳染性”這一特點。但PrPsc不同于細菌、病毒等一般意義上的病原體，其為不具有核酸結構的蛋白質(zhì)。其增殖基于自我催化進行蛋白構象轉化的過程。以下3點支持朊蛋白具有傳染性的特點：（1）“在朊蛋白病動物模型中，PrPc的表達對于典型病理改變是必需的”得以證實。（2）“以PrPc作為底物生成PrPsc的無細胞模型體系”成功建立。（3）重組PrPc重新折疊可以制備具有傳染性的朊蛋白［3］。

CJD典型的神經(jīng)病理表現(xiàn)為神經(jīng)元空泡變性、缺失，星形細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生及腦海綿樣改變，有時有淀粉樣斑塊形成。不同類型克雅病累及的神經(jīng)解剖部位及嚴重程度不同，從而導致臨床表現(xiàn)不同。

三、臨床及病理表型

CJD根據(jù)流行特征分為：sCJD、gCJD、iCJD及vJCD。朊蛋白具有不同的生物化學特點，由此引起的不同類型CJD的臨床表現(xiàn)及病理表型亦有區(qū)別。

（一）sCJD sCJD一般累及老年人，病程較短。典型的sCJD臨床表現(xiàn)早期主要為注意力不集中、記憶力減退、性格改變等；中期主要為進行性癡呆、肌陣攣發(fā)作和其他癲癇發(fā)作；晚期主要為無動性緘默、去皮層強直或昏迷，肌陣攣發(fā)作逐漸減少，多因感染等并發(fā)癥死亡。臨床表現(xiàn)以快速發(fā)展的進行性癡呆和肌陣攣最具特征性。根據(jù)臨床表現(xiàn)sCJD亞型可分為：Heidenhain型（典型癡呆型，伴有視力、肌陣攣、頻發(fā)癲癇癥狀）、Brownell－Oppenheimer共濟失調(diào)型（小腦性共濟失調(diào)，晚期進展至癡呆）、丘腦型及廣泛腦病型。

sCJD臨床病理表型具有多樣性。分子基礎研究表明，其多樣性與PRNP基因129位密碼子多態(tài)性及PrPsc的生物化學特性有關［4］。在普通健康人群，PRNP基因129位密碼子以MV雜合子最常見（在白種人中占51%），其次為MM純合子（37%），再次為VV純合子（12%）；而對于sCJD患者，71.6%為MM純合子，11.7%為MV，16.7%為VV［5］。日本1 222例CJD臨床分析，97.5%sCJD為129位純合子型［2］。根據(jù)PRNP129位密碼子多態(tài)性及PrPsc被蛋白酶K消化后雙向電泳特點將PrPsc可分為6型（MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2）。其中，MM1和MV1臨床病理表型無異，故合并為一型。MM2型根據(jù)病理累及大腦皮質(zhì)（cortical）及丘腦（thalamus）而表現(xiàn)的臨床類型不同，進一步分為MM2C和MM2T。這樣，sCJD可分為以下6種臨床病理表型：MM／MV1、MM2C、MM2T、MV2、VV1、VV2［5］。

（二）gCJD gCJD表型也具有多樣性，與PRNP基因本身突變及與129位密碼子多態(tài)性有關。與gCJD表型相關的基因突變有：Asp178Asn、Val129正常變異、Val180Ile、Thr183Ala、Glu196Lys、Glu200Lys、Val203Ile、Arg208His、Val210Ile、Glu211Gln、Met232Arg等。gCJD發(fā)病多見于30～55歲，數(shù)月至數(shù)年死亡。臨床表現(xiàn)首先出現(xiàn)意識障礙、記憶力下降，接著出現(xiàn)共濟失調(diào)和肌陣攣。有時精神癥狀也可出現(xiàn)，包括妄想、幻覺和其他神經(jīng)癥狀，如局灶或全身虛弱、僵硬、運動遲緩、震顫、舞蹈癥、癲癇樣發(fā)作、視力障礙和異手綜合征等。

（三）vCJD vCJD發(fā)病早，病程長，起初表現(xiàn)為行為或精神異常，隨后出現(xiàn)感覺異常，最后進展至共濟失調(diào)及癡呆。vCJD臨床病理表型比較單一，病理表現(xiàn)為多發(fā)簇狀淀粉樣斑塊在大腦和小腦皮質(zhì)沉積，幾乎均發(fā)生于PRNP129位為MM純合子的個體［3］，而MV雜合子及VV純合子可能為抵御感染的基因屏障。但輸血感染的vCJD發(fā)現(xiàn)，提示基因屏障不足以抵制感染。另有研究表明，vCJD病原體可以在非MM純合子個體中樞神經(jīng)系統(tǒng)外復制，如有研究證實VV純合子患者闌尾中有朊蛋白的存在［6］。

（四）iCJD 根據(jù)感染來源不同其表型不同。硬腦膜移植相關的iCJD臨床表現(xiàn)與sCJD相似，然而生長激素相關的iCJD通常表現(xiàn)為進行性發(fā)展的小腦綜合征。

四、實驗室和輔助檢查

（一）腦脊液檢查 腦脊液常規(guī)和生化檢查正常或有輕度蛋白增高。腦脊液14－3－3蛋白、神經(jīng)特異烯醇化酶（NSE）、S100b和微管相關蛋白（Tau）的測定對早期診斷CJD有一定意義，其中14－3－3蛋白最常用，但其靈敏度及特異度較差，許多急性腦損傷也可升高。應用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術進行腦脊液胸腺素β4水平測定有助于鑒別CJD與其他表現(xiàn)為癡呆的疾病，其靈敏度為100%、特異度為98.5%［7］。

（二）PrPsc檢測 檢測組織或標本中的PrPsc可以確診CJD，具體方法有免疫組化、免疫印跡法、酶聯(lián)免疫吸附試驗、構象免疫分析技術、PrPsc蛋白錯誤折疊循環(huán)擴增法（PMCA）等。

（三）腦電圖檢查 腦電圖檢查是CJD診斷和病情隨訪的重要輔助指標。病程早期常在額葉出現(xiàn)慢波，逐步出現(xiàn)周期性波幅的同步放電（periodic sharp wave complex，PSW），在彌漫性慢波的背景上出現(xiàn)周期性的尖波、三相波或多相波，周期多為1～2次／s。這種周期波為陣發(fā)性，反復查腦電圖或行動態(tài)腦電圖檢查可大大提高陽性率。DWMRI顯示基底節(jié)異常者PSW出現(xiàn)率高，有些患者可始終不出現(xiàn)PSW。在病程晚期，PSW消失，無隨訪腦電圖的必要。

（四）神經(jīng)影像學檢查 常規(guī)頭顱MRI檢查除可發(fā)現(xiàn)晚期患者腦萎縮外，一般無其他異常發(fā)現(xiàn)。彌散磁共振加權成像（DWI）和液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）檢查對CJD早期診斷具有重要價值，較常規(guī)MRI檢查敏感。在sCJD患者DWI檢查早期特異性地表現(xiàn)為沿皮層溝回走行的帶狀高信號（飄帶征）和（或）雙側基底核區(qū)的異常高信號，該表現(xiàn)較腦電圖周期性三相波、腦脊液異常、甚至比臨床癡呆和肌陣攣出現(xiàn)更早、更敏感［8－9］。早期高信號改變可不對稱，隨病程進展逐漸趨于對稱。DWI異常信號最早出現(xiàn)在發(fā)病后1個月［9］。有研究認為，DWI異常信號在sCJD診斷中特異度高達93.8%，靈敏度為92.3%～100%［10］。sCJD常以頂枕灰質(zhì)異常為主，gCJD以尾核為主，vCJD以丘腦枕異常為主。

（五）組織活檢 腦組織活檢和咽扁桃體淋巴結活檢，特別是腦組織活檢免疫組化染色見到PrPsc陽性斑的沉積，有診斷價值。

（六）其他 電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)異常腦纖維（即瘙癢癥相關纖維）存在。提取患者DNA對其朊蛋白粒子進行分子遺傳學分析，可以診斷gCJD。

五、診斷標準［11］

依診斷依據(jù)不同，臨床CJD分為：確診CJD，擬診CJD及可疑CJD。所有診斷均應排除其他引起癡呆的疾病。

（一）sCJD（1）確診：尸檢或腦組織活檢具有典型／標準的神經(jīng)病理學改變，和（或）免疫細胞化學和（或）Western印跡法確定為PrPsc，和（或）存在瘙癢病相關纖維。（2）擬診：臨床表現(xiàn)進行性癡呆，在病程中出現(xiàn)典型的腦電圖改變，和（或）腦脊液14－3－3蛋白陽性，臨床病程短于2年。以及具有無動性緘默外還具有以下臨床表現(xiàn)之一：①肌陣攣；②視覺或小腦癥狀；③錐體和（或）錐體外系癥狀。（3）疑診：具有進行性癡呆，臨床病程＜2年。以及至少具有以下4種臨床表現(xiàn)中的2種：①肌陣攣；②視覺或小腦癥狀；③錐體和（或）錐體外系癥狀；④無動性緘默。

（二）gCJD 確診或臨床診斷gCJD患者，具有本病特異的PrP基因突變和（或）一級親屬中具有確診或臨床診斷的gCJD病例。

（三）vCJD 診斷依據(jù)包括病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查。（1）病史：①進行性神經(jīng)精神障礙；②病程≥6個月；③常規(guī)檢查排除其他疾病；④無醫(yī)源性接觸史。（2）神經(jīng)精神表現(xiàn)：①早期精神癥狀（抑郁、焦慮、情感淡漠、退縮、妄想）；②持續(xù)性疼痛或感覺異常；③共濟失調(diào)；④肌陣攣、舞蹈癥、肌張力紊亂；⑤癡呆。（3）輔助檢測：①腦電圖無典型的sCJD波型，或未進行腦電圖檢測；②MRI質(zhì)子密度相出現(xiàn)雙側丘腦后結節(jié)部高信號。（4）扁桃體活檢陽性：具有（1）①和vCJD神經(jīng)病理學診斷（大腦和小腦廣泛的空泡樣變及“花瓣樣”的PrP斑塊沉積）者為確診病例；具有（1）和（2）中的任意4項，和（3）或（1）和（4）者為擬診病例；具有（1）和（2）中的任意4項，和（3）①者為疑似病例。

（四）iCJD 在sCJD診斷的基礎上具有：①接受由人腦提取的垂體激素治療的患者出現(xiàn)進行性小腦綜合征；②確定的暴露危險，如曾行硬腦膜移植、角膜移植等手術。

六、鑒別診斷

CJD應與其他表現(xiàn)為癡呆的疾病相鑒別，如阿爾茲海默病、帕金森病等，此外，還應與各種急性、亞急性起病的腦病相鑒別，如Vit B12、Vit B1缺乏，甲狀腺功能低下等代謝性腦病，CO中毒等各種中毒性腦病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，邊緣葉腦炎等。尤其是表現(xiàn)為快速進行性癡呆（rapidly progress dementia，RPD）的疾病。

邊緣葉腦炎（感染性，副腫瘤性及非副腫瘤性自身免疫性）選擇性累及邊緣葉結構（海馬、杏仁核、下丘腦、島葉及扣帶回皮質(zhì)等），臨床表現(xiàn)為邊緣葉結構功能障礙，有時與CJD表現(xiàn)難以鑒別，其腦電圖可表現(xiàn)為彌漫性慢波、或雙顳葉慢波、或棘波存在。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征在發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤之前，可主要表現(xiàn)為記憶力減退、癡呆、小腦癥狀、肌陣攣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，與CJD表現(xiàn)類似，但其多呈亞急性起病，數(shù)天至數(shù)周癥狀發(fā)展至高峰，特征性癥狀包括小腦變性及邊緣葉腦炎等。腦脊液檢查細胞數(shù)增多，蛋白及IgG水平升高。血清和腦脊液抗神經(jīng)元抗體（抗－Hu）、抗小腦浦肯野細胞抗體（抗－Yo抗體）等自身抗體呈陽性。

艾滋病相關癡呆綜合征臨床可表現(xiàn)為情感（淡漠、易激惹、躁狂等），行為（人格改變、反應遲鈍），認知（記憶力減退、思維緩慢、語言障礙等），運動（步伐不穩(wěn)，喪失平衡，震顫等）等方面的異常，有時臨床表現(xiàn)與CJD相似，憑借高危性行為、靜脈藥癮等流行病學史及HIV抗體、HIV－RNA、CD4＋T淋巴細胞計數(shù)檢測可資鑒別。

RPD一般指從最初癥狀出現(xiàn)在1～2年內(nèi)進展至癡呆。許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床均可表現(xiàn)為RPD，在診斷CJD之前一定要除外其他引起RPD的疾病，尤其是可以治愈的疾病，以免耽誤患者的診療。Sala等［12］匯總分析了49例表現(xiàn)為RPD的患者，其中非朊蛋白神經(jīng)變性疾病36.8%，CJD 30.6%，血管性癡呆8.2%，中毒代謝性疾病8.2%，其他疾病16.2%?；颊叩钠骄鏁r間為（8.6±9.5）個月。CJD患者的生存期比其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病短。美國國家朊蛋白病病理監(jiān)測中心對2006年1月至2009年12月臨床診斷為朊蛋白病的1 106份腦組織標本進行了病理檢查，其中352例（32%）朊蛋白檢測陰性，對304例進行了組織病理學檢測，結果提示阿爾茲海默?。?54例）、血管性癡呆（36例）為該類疾病中最常見者。71例為潛在可治愈性疾病，包括免疫性疾病、腫瘤、感染或代謝性疾?。?3］。運動障礙在癡呆型疾病中常見，仔細判別運動障礙的特點有助于CJD的鑒別。研究表明，共濟失調(diào)及辨距障礙在CJD中較阿爾茲海默病及路易體癡呆更常見，阿爾茲海默病及路易體癡呆運動減少發(fā)生率為CJD的1／5［14］。

七、防治

CJD無特效療法，主要是對癥支持治療及加強護理。根據(jù)臨床癥狀給予抗驚厥藥，抗肌陣攣藥，抗精神病藥物等；加強營養(yǎng)支持。

因CJD具有一定的傳染性，需做好患者的隔離和醫(yī)護人員的防護?；颊叩姆置谖铩⒛蛞?、糞便及病房不需特殊消毒處理，污染有患者血液或其他組織的物品可用2%游離氯的NaClO或2 mol／L NaOH表面覆蓋浸泡1～2 h進行處理。醫(yī)務人員盡量避免直接接觸患者的血液和腦脊液，一旦暴露應立即用大量清水沖洗；日常接觸患者最好帶手套，但無需呼吸道防護。對于CJD密切接觸者無需進行隔離或臨床觀察。

由于vCJD可通過血液傳播，故對引起vCJD血源傳播的途徑應進行嚴格管理。首先，對于所有臨床診斷的CJD患者進行獻血記錄追查，如果既往曾獻血，則追蹤所有受血者，并限制受血者進一步獻血、組織或器官捐獻。其次，嚴格篩選獻血者。有國家禁止曾在英國、法國甚至歐洲等地區(qū)居住者獻血。英國2004年制定了“限制1980年以來曾輸過血制品者作為獻血者”的政策，以避免vCJD的二次傳播。最后，對于血制品應進行恰當處理。目前，有些廠家正在研制過濾裝置，以去除血制品受朊蛋白的污染。輸注去除白細胞的紅細胞，單一來源血小板成分輸注可減少感染風險。

［1］Llewelyn CA，Hewitt PE，Knight RS，et al.Possible trans－mission of variant Creutzfeldt－Jakob disease by blood transfusion［J］.Lancet，2004，363（9407）：417－421.

［2］Nozaki I，Hamaguchi T，Sanjo N，et al.Prospective 10－year surveillance of human prion diseases in Japan［J］.Brain，2010，133（10）：3043－3057.

［3］Orru C，Caughey B.Prion seeded conversion and amplification assays［J］.Top Curr Chem，2011，305：121－133.

［4］Budka H，Head MW，Ironside JW，et al.Sporadic Creutzfeld－Jakob disease［M］.In Neurodegeneration：The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders 2nd edition.DW Dickson，RO Weller.Chichester：Wiley－Blackwell，2012：322－335.

［5］Parchi P，Giese A，Capellari S，et al.Classification of sporadic Creutzfeldt－Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects［J］.Ann Neurol，1999，46（2）：224－233.

［6］Ironside JW，Bishop MT，Connolly K，et al.Variant Creutzfeldt－Jakob disease：prion protein genotype analysis of positive appendix tissue samples from a retrospective prevalence study［J］.BMJ，2006，332（7551）：1186－1188.

［7］Le Pera M，Urso E，Sprovieri T，et al.Contribution of cerebrospinal fluid thymosinβ4levels to the clinical differentiation of Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Arch Neurol，2012，69（7）：868－872.

［8］張淑青，包穎穎，宋水江.散發(fā)型克雅病臨床、腦電圖及影像學研究［J］.浙江醫(yī)學，2012，34（2）：95－98.

［9］Mao－Draayer Y，Braff SP，Nagle KJ，et al.Emerging patterns of diffusion－weighted MR imaging in Creutzfeldt－Jakob disease：case report and review of the literature［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2002，23（4）：550－556.

［10］Shiga Y，Miyazawa K，Sato S，et al.Diffusion－weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Neurology，2004，63（3）：443－449.

［11］Global Surveillance，Diagnosis and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies［EB／OL］.Diagnostic Criteria for Creutzfeldt－Jakob Disease（CJD）.Geneva：WHO.1998.

［12］Sala I，MarquiéM，Sánchez－Saudinós MB，et al.Rapidly progressive dementia：experience in a tertiary care medical center［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012，26（3）：267－271.

［13］Chitravas N，Jung RS，Kofskey DM，et al.Treatable neurological disorders misdiagnosed as Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Ann Neurol，2011，70（3）：437－444.

［14］Edler J，Mollenhauer B，Heinemann U，et al.Movement disturbances in the differential diagnosis of Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Mov Disord，2009，24（3）：350－356.