陳天朝,徐麗軍,宋 薇
(1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,河南鄭州450000;2.河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院2010級(jí)碩士研究生,河南鄭州450008)
通脈丸為國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周?chē)芗膊I(yè)委員會(huì)主任委員崔公讓教授積數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)研制而成。臨床實(shí)驗(yàn)證明,本品治療陽(yáng)虛型動(dòng)脈硬化閉塞癥的有效率占93.33%,治療后肢體微循環(huán)的管袢形態(tài)、血液流態(tài)等都得到了明顯改善,安全有效[1]。
肢體缺血性疾病的病變之本是腎陽(yáng)虛和脾陽(yáng)虛,之標(biāo)是血痰瘀郁阻絡(luò)致風(fēng)寒痹,表現(xiàn)為肢體的涼、腫、痛、潰等。通脈丸具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、消痛腫作用,用于風(fēng)寒濕痹、四肢驚攣、骨節(jié)疼痛、癰腫,動(dòng)脈硬化閉塞癥、血栓閉塞性脈管炎、大動(dòng)脈炎等動(dòng)脈缺血性疾病所致寒凝脈絡(luò)型脫疽。將復(fù)方中的每味藥當(dāng)成一個(gè)個(gè)體,根據(jù)復(fù)方的組方原則和主要功效、主治病癥,選取每味藥在方中的有效組分,采用現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行有效組分劑量的最佳配伍研究,最后確定組成和劑量,成為組分清楚的現(xiàn)代復(fù)方。方中選用了制附子、黃芪、竹節(jié)香附、制馬錢(qián)子、當(dāng)歸、赤芍、丹參、琥珀、陳皮、洋金花、甘草。各組分的藥理作用得到公認(rèn),并在臨床上發(fā)揮了重要的作用。下面就各味藥各有效組分藥理作用進(jìn)行探討。
方中選用辛甘、大熱的制附子及補(bǔ)肺脾之氣的黃芪為君藥,配伍后有溫腎陽(yáng)、健心陽(yáng)、健脾陽(yáng)、補(bǔ)肺陽(yáng)的功效,用以解決本證之本,同時(shí)也逐風(fēng)寒、祛風(fēng)濕以應(yīng)對(duì)本證之標(biāo);腎脾肺陽(yáng)氣的充盛,血瘀痰郁自解。
附子來(lái)源于毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.的子根加工品,味辛、甘,性熱,有毒,入心、脾、腎經(jīng),具有回陽(yáng)補(bǔ)火、散寒除濕的功效[2]。附子所含的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等多種生物堿既是有效成分,又是毒性成分?,F(xiàn)代藥理研究表明:附子具強(qiáng)心、抗炎、鎮(zhèn)痛、提高免疫力等作用[3]。其中的烏頭類(lèi)雙酯型生物堿既是主要毒性成分,也是附子抗炎鎮(zhèn)痛作用的主要有效成分[4]。實(shí)驗(yàn)表明:烏頭堿類(lèi)生物堿對(duì)毛細(xì)血管滲透性增加角叉菜堿足踝腫脹、受精胚漿膜囊上的肉芽形成都有明顯的抑制作用[5]。王浴生[6]測(cè)得烏頭堿 0.025 μg/g有鎮(zhèn)痛作用(通過(guò)電刺激小鼠尾法實(shí)驗(yàn)),次烏頭堿對(duì)小鼠也有鎮(zhèn)痛作用(通過(guò)熱板法實(shí)驗(yàn))。實(shí)驗(yàn)研究表明:生附子的鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng),而炮制附子的鎮(zhèn)痛作用則減弱??诜阶幽芤种拼笫笪膊考訅阂鸬奶弁春托∈蟾骨蛔⑸湟鸬呐んw反應(yīng),而炮制的附子則無(wú)此作用,表明附子的鎮(zhèn)痛成分是烏頭堿類(lèi)生物堿[7]。但是,因?yàn)躅^堿類(lèi)生物堿的安全范圍小,所以臨床運(yùn)用存在一定危險(xiǎn)。
黃芪為豆科植物蒙古特黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.Mongholicus(Bge.)Hsiao 的干燥根,含有皂苷、多糖、黃酮、氨基酸、脂肪酸、蛋白質(zhì)、維生素及多種微量元素等多種成分。黃芪成分中與功效相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)及黃酮類(lèi)[8-9]。黃禎[10]的研究表明:黃芪多糖是黃芪有效成分之一,能增強(qiáng)T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能;可雙向調(diào)節(jié)血糖;延緩細(xì)胞衰老;對(duì)心血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟等具有保護(hù)作用。黃芪多糖還對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有明顯預(yù)防和治療作用[11],具有提高免疫功能的作用[12]。
苗明三等[13]研究顯示:黃芪具有斂瘡生肌等功效。劉晉華等[14]研究顯示:黃芪中的黃酮類(lèi)成分具有多種藥理活性,可以清除氧自由基,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和維持血中NO濃度,保護(hù)缺血再灌注損傷。汪德清等[15]也研究得出:黃酮類(lèi)成分對(duì)缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。吳發(fā)寶等[16]研究證實(shí):黃芪甲苷具有顯著降低血糖、糖化血紅蛋白和尿蛋白的作用;可降低腎皮質(zhì)和血清中的糖基化終產(chǎn)物,顯示抗氧化作用;對(duì)醛糖還原酶有抑制作用;并有減輕腎臟肥大等廣泛的藥理作用。孫豪棟[17]研究顯示:黃芪甲苷是治療病毒性心肌炎的主要有效成分,其通過(guò)提高血管內(nèi)皮細(xì)胞耐氧,從而減少由于缺氧引發(fā)的損傷,達(dá)到保護(hù)受損心臟、減輕癥狀等目的。黃泰康[18]研究表明:黃芪皂苷對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的保護(hù)作用,如對(duì)心肌的正性肌力作用,對(duì)心肌電活動(dòng)的影響等。
選用辛、熱的竹節(jié)香附和苦、溫的制馬錢(qián)子以祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、消癰腫、散結(jié)止痛,增加君藥溫陽(yáng)散寒、祛風(fēng)濕,并解涼、痛、潰等之癥。其中竹節(jié)香附來(lái)源于毛茛科植物多被銀蓮花Anemone raddeana Regel的干燥根莖,含有皂苷類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、油脂類(lèi)、生物堿,還有氨基酸、微量元素及糖類(lèi)等成分,其中主要是三萜及其苷類(lèi),已經(jīng)被分離鑒定出了多種三萜皂苷[19-20]。周鴻立等[21]研究表明:竹節(jié)香附中三萜皂苷化學(xué)成分有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等作用,尤其抗風(fēng)濕作用顯著。劉力生[22]研究顯示:兩頭尖總皂苷具有消炎、鎮(zhèn)痛、抑菌作用。藥理研究[23-26]表明:竹節(jié)香附含有多種活性成分,如總皂苷及皂苷D、F、H均具有鎮(zhèn)痛、抑菌、溶血等作用,其中總皂苷、皂苷D的抗炎、鎮(zhèn)痛等作用較為顯著。
馬錢(qián)子來(lái)源于馬錢(qián)科植物馬錢(qián)Strychnos nuxvomica L.的干燥成熟種子,主要含有番木鱉堿(士的寧)、馬錢(qián)子堿。蔣以號(hào)等[27]研究證實(shí):馬錢(qián)子的有效成分主要為士的寧,其次是馬錢(qián)子堿。馬錢(qián)子堿是其鎮(zhèn)痛的主要成分,士的寧是其主要毒性成分。朱建偉等[28]將馬錢(qián)子堿制成注射劑,用熱板法對(duì)小鼠進(jìn)行鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn),以嗎啡為陽(yáng)性對(duì)照藥,結(jié)果顯示:馬錢(qián)子堿具有顯著的鎮(zhèn)痛作用,且在一定劑量范圍內(nèi)藥效強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān);還具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效。殷武等[29]研究發(fā)現(xiàn):臨床上馬錢(qián)子被用于風(fēng)濕性疾病等的治療,效果很好。徐金華等[30]研究證實(shí):馬錢(qián)子堿具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎等作用,藥理和臨床應(yīng)用價(jià)值較為突出。
針對(duì)血痰瘀郁阻絡(luò)之標(biāo),選擇當(dāng)歸、赤芍、丹參活血化瘀,以增加君藥?kù)?、通、消之功,同時(shí)補(bǔ)血養(yǎng)血,共為臣藥。
當(dāng)歸來(lái)源于傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis Oliv.Diels的根,主要含有丁烯基苯酞、藁本內(nèi)酯、愈創(chuàng)木酚等多種揮發(fā)性成分,阿魏酸等多種有機(jī)酸成分以及當(dāng)歸多糖?,F(xiàn)代藥理研究表明:當(dāng)歸對(duì)心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有影響,并具有抗炎、抗腫瘤、改善肺功能的作用,當(dāng)歸多糖能顯著提高單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能,對(duì)皮質(zhì)激素所致的抑制作用具有免疫增強(qiáng)作用[31]。當(dāng)歸多糖及其分離出的多種組分均有鎮(zhèn)痛作用。有研究[32-34]顯示:當(dāng)歸的水溶性組分也具有鎮(zhèn)痛效果。實(shí)驗(yàn)證明:當(dāng)歸多糖能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[35-36],能活化巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和輔助 T 細(xì)胞[37]。樂(lè)江等[38]研究得出當(dāng)歸多糖具有鎮(zhèn)痛作用。
當(dāng)歸阿魏酸本身具有明顯的生理活性,有抑制膠原和ADP誘導(dǎo)的血小板降集作用,對(duì)腦血管和血細(xì)胞減少有較好的療效[39]。朱玉真等[40]研究當(dāng)歸總酸具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集等綜合作用。杜俊蓉等[41]研究表明:當(dāng)歸揮發(fā)油能夠降低血壓,改善心肌缺血,抗心率失常,并且具有提高機(jī)體免疫功能及抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用。當(dāng)歸揮發(fā)油能擴(kuò)張外周及冠狀血管,使冠狀血管阻力和總外周阻力下降,血流量增加,明顯減少心肌氧消耗量[42-43]。
赤芍來(lái)源于毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根,主要含有赤芍總苷[44],赤芍總苷包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等?,F(xiàn)代藥理研究表明:赤芍對(duì)血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有影響,臨床常用于腫瘤和血瘀證的治療[45]。芍藥苷具有擴(kuò)張血管、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗炎、抗?jié)儭⒔鉄峤獐d、擴(kuò)張冠脈血管、對(duì)抗急性心肌缺血,以及抑制血小板凝聚等多方面作用,而且毒性小,臨床已用于治療冠心?。?6]。
丹參來(lái)源于唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖,主要含有脂溶性和水溶性兩類(lèi)成分。陳彥等[47]研究表明:丹參能夠增加冠狀動(dòng)脈血流量,降低血脂,抑制血栓形成或抗血栓,改善微循環(huán)。高秀梅等[48]研究表明:丹參具有擴(kuò)張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心肌、抗血栓、改善微循環(huán)及調(diào)節(jié)組織修復(fù)等功效。
陳皮理氣健脾、燥濕化痰,琥珀安神、活血止痛,洋金花解痙鎮(zhèn)痛,共為佐藥,一助君藥健肺脾之氣,二助臣藥活血止痛,三通過(guò)安神調(diào)節(jié)、改善整體機(jī)能,有助于疾病的治療。
陳皮來(lái)源于蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮,藥材分為“陳皮”和“廣陳皮”,主要含有黃酮類(lèi)和揮發(fā)油成分,如橙皮苷、川陳皮素、新橙皮苷、檸檬烯等。陳皮具有廣泛的藥理作用,如抗炎活性、抗菌活性、抗病毒、抗癌、抗氧化、抗衰老、抑制胃腸運(yùn)動(dòng),及對(duì)血管和呼吸系統(tǒng)等[49-51]作用。陳皮黃酮類(lèi)化合物具有誘變潛能和激素行為[52-53]及止痛效果[54]。陳皮黃酮類(lèi)化合物對(duì)高血壓、水腫、結(jié)締組織的放松、心血管等方面都有作用[55]。離體和在體實(shí)驗(yàn)表明:陳皮黃酮類(lèi)具有較強(qiáng)的抗炎活性[56]。Robbins等以引起血栓的飼料飼喂大鼠,發(fā)現(xiàn)用橙皮苷處理能使大鼠的存活期延長(zhǎng)16 d,說(shuō)明橙皮苷具有極強(qiáng)的抗血栓能力[57]。人體血小板實(shí)驗(yàn)表明:0.08 g/L的橙皮苷既能有效抑制腎上腺素和ADP誘導(dǎo)的血小板凝聚,又能阻止白細(xì)胞和紅細(xì)胞聚合[58]。橙皮苷能抑制透明質(zhì)酸酶活性,從而降低毛細(xì)血管透性和毛細(xì)血管壁的脆性,可用于血管挫傷等[59]。研究還證實(shí):給患有胸膜炎、肺結(jié)核、革雷夫斯氏病和腳氣病的病人每日補(bǔ)充30 mg的橙皮苷能降低毛細(xì)血管透性,緩解癥狀[60]。揮發(fā)油中的檸檬烯具有抗菌作用,對(duì)肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、金黃色葡萄球菌有很強(qiáng)的抑制作用,且有顯著的鎮(zhèn)咳和祛痰作用[61]。
琥珀為古代松科屬植物的樹(shù)脂埋藏地下年久凝結(jié)而成的化石樣物質(zhì),具安五臟、定魂魄之功效,含有多種化學(xué)成分,其中主要是樹(shù)脂和揮發(fā)油,包括琥珀松香酸、琥珀松香高酸、琥珀松香醇、萜烯、雙萜等。
洋金花來(lái)源于茄科白花曼陀羅Datura metel L.的干燥花,成分中生物堿類(lèi)占0.3% ~0.43%,現(xiàn)已分離并確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的有31種莨菪烷類(lèi)生物堿,其中東莨菪堿含量較高,約占85%,莨菪堿次之。洋金花的現(xiàn)代藥理作用主要包括對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等的作用,有一定的毒副作用[62]。東莨菪堿對(duì)心血管系統(tǒng)的作用包括:能解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制,使交感神經(jīng)作用占優(yōu)勢(shì),故心率加快,其加速的程度隨迷走神經(jīng)對(duì)心臟控制的強(qiáng)弱而不同[63]。
甘草調(diào)諸藥之不爭(zhēng)、寒體與熱藥之隔,為使藥,與上藥共奏祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、消痛腫之效。
甘草來(lái)源于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.脹果甘草 Glycyrrhiza inflate Bat.或光果甘草Glycyrrhiza Glabra L.的干燥根和根莖,主要含有三萜皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿類(lèi)、氨基酸類(lèi),主要有效成分為三萜皂苷類(lèi)甘草酸。皂苷元甘草次酸也是甘草中重要有效成分之一。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[64-65]表明:甘草具有促腎上腺皮質(zhì)激素作用,可用于解毒、抗炎、抗?jié)兒徒獐d作用。甘草次酸對(duì)大鼠棉球肉芽腫、甲醛性浮腫、結(jié)核菌素反應(yīng)、皮下肉芽腫性炎癥均有一定的抑制作用[69-70]。甘草三萜類(lèi)化合物主要是甘草酸及其鹽類(lèi)(又稱甘草甜素)和甘草次酸、甘草酸,具有促腎上腺皮質(zhì)激素作用,能減少尿量及鈉排出,增加鉀排出,使血鈉上升、血鈣降低,可用于解毒、抗炎、抗菌等[68]。毛寶興[69]研究表明:甘草中黃酮類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的生理活性,具有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗變態(tài)反應(yīng)作用。王河濱[70]研究表明:甘草黃酮有抗心率失常作用和抗血小板聚集的作用。
制附子、甘草為補(bǔ)火助陽(yáng)第一方四逆湯之意,去干姜意在補(bǔ)陽(yáng),針對(duì)本證之本;黃芪、當(dāng)歸為當(dāng)歸補(bǔ)血湯,當(dāng)歸、赤芍、丹參三者相互配伍為活血補(bǔ)血之藥對(duì),針對(duì)日久必虛;黃芪、陳皮為補(bǔ)脾肺之氣的藥對(duì),在附子的推動(dòng)下主補(bǔ)脾肺之陽(yáng)氣。由以上文獻(xiàn)研究歸納各味藥各有效組分如下:附子總生物堿,黃芪多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi),兩頭尖總皂苷,馬錢(qián)子總生物堿,當(dāng)歸多糖類(lèi)、揮發(fā)油,赤芍總苷,丹參脂溶及水溶成分,陳皮總黃酮,琥珀樹(shù)脂和揮發(fā)油,洋金花總生物堿,甘草皂苷類(lèi)和黃酮類(lèi)。
得到藥效確切的組分中藥后,需要進(jìn)一步深化研究,闡明其治療疾病的機(jī)制,以便更好地應(yīng)用于臨床。近年來(lái),國(guó)外植物藥大量進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),同時(shí)筑高技術(shù)壁壘,阻止中成藥出口,給我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。面對(duì)挑戰(zhàn),我們項(xiàng)目組提出組分配伍的理論和模式,建立和完善了中藥組分研究的現(xiàn)代技術(shù)體系,突破了既往以臨床經(jīng)驗(yàn)、飲片組方研制中藥的傳統(tǒng)思維,開(kāi)拓了基于組效關(guān)系、組分配伍優(yōu)化設(shè)計(jì)現(xiàn)代中藥的新模式。
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