吳義高 儲照虎

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一，以情感低落、興趣減退、思維遲緩及睡眠障礙等為主要表現(xiàn)的情感障礙。它的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，目前認(rèn)為可能與生物、心理、社會環(huán)境等多種因素有關(guān)。通過對PSD的神經(jīng)生物學(xué)研究，有助于我們理解其大腦基礎(chǔ)。本文就PSD近年來的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)生化研究

1.1 神經(jīng)遞質(zhì) 目前有關(guān)PSD的神經(jīng)生化研究主要集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，即5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）低下假說。

在20世紀(jì)80年代，Robinson等就提出，腦內(nèi)參與情感調(diào)節(jié)的5-HT能神經(jīng)元和NE能胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元及其通路，導(dǎo)致兩種遞質(zhì)水平降低而引起抑郁[1]。Ghika-Schmid等[2]利用正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（PET）對PSD患者腦代謝的研究證實，PSD患者有不同程度的NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)水平低下。M?ller[3]等應(yīng)用PET間接估計了5-HT受體活性，研究發(fā)現(xiàn)在急性卒中后5-HT神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)代謝的異常，尤其在邊緣系統(tǒng)和中縫核5-HT代謝的顯著下降，可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)。臨床上使用5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可緩解PSD的癥狀，進(jìn)一步支持PSD與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降有關(guān)的觀點[4-5]。

另外，PSD與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，尤其谷氨酸和γ-氨基丁酸水平密切相關(guān)。腦卒中時腦組織的缺血缺氧使神經(jīng)元能量代謝發(fā)生障礙，直接抑制質(zhì)膜上Na+、K+酶活性，使細(xì)胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，促使谷氨酸大量釋放、谷氨酸受體過度活化，產(chǎn)生興奮性毒性損害，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元興奮、潰變、死亡[6]。Wang等[7]利用核磁共振（3T MRI）和氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)檢查，對15例健康志愿者和51例初次卒中的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁9例（17.6%）患者存在病灶側(cè)額葉谷氨酰與肌酸（Glx/Cr）的升高。有研究進(jìn)一步證實，重度PSD患者的血小板膜上的谷氨酸受體超敏，同時其大腦前扣帶回的谷氨酸水平降低[8]。

1.2 炎癥及細(xì)胞因子 近年來的研究提示腦卒中后的炎癥因素參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制仍不清楚。Pascoe等[9]認(rèn)為，腦卒中后的炎癥反應(yīng)與PSD密切相關(guān)，可能是炎癥在某些情況下導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡及代謝紊亂，直接或間接影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌平衡狀況，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

Spalletta等[10]認(rèn)為，PSD的發(fā)生可能與免疫激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)，提出了“細(xì)胞因子假說”。在腦卒中等應(yīng)激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子及其受體，包括白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）等，并存在明顯的免疫激活和細(xì)胞因子增高的現(xiàn)象。他們認(rèn)為細(xì)胞因子與5-HT通過吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO酶）的相互作用起著重要的作用：卒中后致炎細(xì)胞因子（如IL-1β、TNF-α等）增多導(dǎo)致了炎癥過程的增強(qiáng)(尤其是邊緣區(qū))和IDO酶的廣泛激活，并繼發(fā)旁邊緣結(jié)構(gòu)如前側(cè)額皮質(zhì)、顳極皮質(zhì)和基底節(jié)的5-HT耗竭。

Su等[11]等通過對PSD患者1年的追蹤調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10、TNF-α和 IFN-γ均升高，提出免疫失衡在 PSD的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，而IL-6、TNF-α則是導(dǎo)致免疫失衡的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。最近Kim等[12]通過一項對照研究，對PSD患者進(jìn)行IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎細(xì)胞因子基因多態(tài)性與IL-4、IL-10等抗炎細(xì)胞因子基因多態(tài)性分析，結(jié)果顯示IL-10-1082A/A基因型與PSD密切相關(guān)，IL-4+33C/C基因型僅與重型PSD有關(guān)。以上結(jié)果進(jìn)一步支持了PSD的細(xì)胞因子假說。

腦內(nèi)的細(xì)胞因子主要通過對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的作用，影響突觸內(nèi)單胺遞質(zhì)的濃度及更新，或影響單胺受體的數(shù)量及功能，或作用于單胺轉(zhuǎn)運體，從而引起單胺遞質(zhì)功能下降。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能下降已經(jīng)是抑郁發(fā)生的重要機(jī)制之一。另外，細(xì)胞因子可能激活了HPA軸，促皮質(zhì)激素釋放激素和交感神經(jīng)活動過度，引起相應(yīng)的情緒和行為改變[13]。

2 神經(jīng)解剖學(xué)研究

PSD的發(fā)生與大腦部位之間的關(guān)系一直是學(xué)者們研究的熱點。主要研究方向在大腦半球?qū)ΨQ性、損傷容積、損傷前界距額極距離、皮質(zhì)或皮質(zhì)下?lián)p傷、腦萎縮等方面。

2.1 大腦左右半球 Narushima等[14]及Wongwandee等[15]認(rèn)為卒中部位在左側(cè)大腦半球與PSD有關(guān)。Narushima等[14]進(jìn)行了一項薈萃分析，重新評估PSD的嚴(yán)重程度與病灶額極之間距離關(guān)系的相關(guān)性，結(jié)果顯示，PSD的嚴(yán)重程度和大腦左半球病灶額極之間的距離有顯著的負(fù)相關(guān)性，但右半球病灶則沒有。

2.2 額顳葉 Zhang等[16]認(rèn)為PSD與額葉或額顳葉卒中有關(guān),而與病灶在左或右半球無關(guān)。該研究對卒中后3個月的PSD患者病灶部位分析，發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉及內(nèi)囊（膝部、前肢和后肢）病灶與PSD有顯著相關(guān)性。Terroni等[17]根據(jù)MRI研究結(jié)果顯示病灶影響邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路（LCSPT），尤其是前額葉腹側(cè)和背側(cè)扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產(chǎn)生PSD，且以左側(cè)為著，而這種情況未見于腦橋背部和小腦。說明前額葉背外側(cè)皮質(zhì)環(huán)路在情緒的調(diào)節(jié)中起著重要作用，腦內(nèi)該區(qū)域白質(zhì)纖維連接的改變可能也會影響情緒調(diào)節(jié)過程。這與控制情感的神經(jīng)環(huán)路主要分布在額顳葉、邊緣系統(tǒng)和腦干腹部及其皮層下聯(lián)系纖維的研究結(jié)果相一致。

2.3 基底節(jié)及其附近皮層下白質(zhì) Onoda等[18]通過SPECT對局部腦血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)腦血流量減少，會出現(xiàn)較高的抑郁狀態(tài)和認(rèn)知功能低下，左側(cè)基底節(jié)病變與PSD發(fā)生顯著相關(guān)。另一項研究認(rèn)為，PSD的情感淡漠癥狀與雙側(cè)基底節(jié)損傷有關(guān)[19]。而Singh等[20]則發(fā)現(xiàn)PSD患者卒中病灶在腦室旁白質(zhì)尤其是半卵圓中心的機(jī)率最高。

亦有報道PSD與病變損害部位無確切關(guān)系。Bhogal等[21]通過對一系列有關(guān)PSD和病灶部位的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為研究者在方法學(xué)上的不同，如樣本來源、評估時間間隔、采用的抑郁評估標(biāo)準(zhǔn)、試驗方案的設(shè)計、對結(jié)果理解等方面的差別，使研究結(jié)果出現(xiàn)了較大的差異。

3 神經(jīng)遺傳學(xué)研究

現(xiàn)代分子遺傳學(xué)研究表明，卒中與抑郁的發(fā)病均與遺傳因素有關(guān)[22]。與PSD有關(guān)的基因，目前提出的有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基因、凝血/纖溶基因、血小板相關(guān)基因、甲基四氫葉酸還原酶基因、一氧化氮合成酶基因、細(xì)胞因子基因、載脂蛋白E基因、心鈉素等基因變異及相關(guān)部分基因-基因相互作用。其中5-羥色胺轉(zhuǎn)運體啟動子區(qū)（serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR）基因、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic fator,BDNF）基因等與PSD的發(fā)生顯著相關(guān)。

3.1 5-HTTLPR基因 5-HT影響腦發(fā)育和認(rèn)知（情緒）功能，5-HT轉(zhuǎn)運體對5-HT在突觸間的傳遞起著重要的作用。5-HT的基因位于染色體17q11.1～12區(qū)域。

目前研究主要集中在5-HTTLPR基因多態(tài)性，大多數(shù)研究表明，該基因與抑郁存在明顯相關(guān)性。Starr等[23]的研究表明，不僅二者存在相關(guān)性，而且較少的等位基因就可獨立地預(yù)測更嚴(yán)重的抑郁程度，并獨立地預(yù)測由中等至嚴(yán)重生活事件而產(chǎn)生重度抑郁的嚴(yán)重程度。Ramasubbu等[24]對26例腦卒中后伴重度抑郁和25例不伴重度抑郁的腦卒中患者進(jìn)行NE和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的基因多態(tài)性研究，檢測了16個S和L基因多態(tài)變異體相關(guān)的重復(fù)片段，發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁與NE和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的基因類型相關(guān)，其中純合型SS等位基因可顯著增加PSD的易感性，相反，純合型LL基因則有保護(hù)性作用。Kohen等[25]對75例PSD組與卒中后無抑郁組對照研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR基因相關(guān)的啟動子區(qū)域縮短與重度PSD相關(guān)。最近，F(xiàn)ang等[26]通過一項病例對照研究，在367例卒中后1月內(nèi)符合PSD的57例患者檢測到了5-羥色胺轉(zhuǎn)運基因SLC6A4多態(tài)性的7種基因型，發(fā)現(xiàn)S/S純合性可能與中國卒中后抑郁的發(fā)生呈正相關(guān)。以上研究均證實，5-HT轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與PSD相關(guān)。

3.2 BDNF基因 BDNF是神經(jīng)生長因子家族成員之一，主要分布在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域，具有神經(jīng)營養(yǎng)功能，對未成熟以及成熟神經(jīng)元的發(fā)育、存活及神經(jīng)可塑性有重要影響。該基因位于染色體11p14區(qū)域。

動物實驗顯示，PSD大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）蛋白及mRNA表達(dá)水平顯著降低，抗抑郁藥物能上調(diào)BDNF及其受體[27]。Kim等[28]對韓國某社區(qū)發(fā)生卒中的患者2年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)BDNF val66met基因多態(tài)性與PSD密切相關(guān)。最近，Kim等[29]進(jìn)一步對276例卒中2周后的患者中PSD組（n=106）與對照組(n=199)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與BDNF基因及兩者的相互作用是2周后PSD的易感因素。

4 小結(jié)與展望

PSD的發(fā)病機(jī)制涉及到卒中和抑郁兩個方面的研究，非常復(fù)雜，其生物學(xué)異常涉及體內(nèi)多個系統(tǒng)，僅從某一方面進(jìn)行研究往往不能得到對整體現(xiàn)象的圓滿解釋，也不能完整地闡明其發(fā)病機(jī)制。抑郁癥的神經(jīng)生化研究，由過去研究集中在神經(jīng)遞質(zhì)和受體假說，雖在一定程度上揭示了抑郁的病理生理機(jī)制，但仍未闡明其發(fā)病的本質(zhì)。近年抑郁癥研究的焦點轉(zhuǎn)向受體后第二信使系統(tǒng)。如鈣離子，一氧化氮以及與第二信使系統(tǒng)接受胞外信息的G蛋白等。因此，受體后第二信使系統(tǒng)在PSD所起的作用是一個值得研究的課題。炎癥和細(xì)胞因子在PSD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但仍需要對炎癥和細(xì)胞因子致抑郁作用機(jī)制的許多細(xì)節(jié)在多個水平上進(jìn)行系統(tǒng)和堅實的論證。PSD的神經(jīng)解剖學(xué)研究對抑郁癥原有的大腦病理基礎(chǔ)作出了重要補(bǔ)充和進(jìn)一步完善。卒中的相關(guān)基因和抑郁癥的相關(guān)基因已相互重疊，可以推論PSD可能是多基因相互作用的結(jié)果，但基因的相互作用機(jī)制仍值得我們進(jìn)一步深入研究。

近年來神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)多肽、第二信使、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子以及基因的相互作用等在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，為我們進(jìn)一步探討PSD的病因機(jī)制提供了更廣的思路。

綜上所述，PSD在神經(jīng)生物學(xué)方面的研究，雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍存在許多的不確定和意見的分歧。相信隨著科學(xué)技術(shù)水平的提高，人們將逐漸揭開PSD生物學(xué)機(jī)制之謎，為PSD的診療提供更確切的理論依據(jù)。

[1]Robinson RG,Spalletta G.Poststroke depression:a review[J].Can J Psychiatry,2010,55(6):341-349.

[2]Ghika-Schmid F,Bogousslavsky J.Affective disorders following stroke[J].Eur Neurol,1997,38(2):75-81.

[3]M?ller M,Andersen G,Gjedde A.Serotonin 5-HT1A receptor availability and pathological crying after stroke[J].Acta Neurol Scand,2007,116(2):83-90.

[4]Yi ZM,Liu F,Zhai SD,et al.Fluoxetine for the prophylaxis of poststroke depression in patients with stroke:a meta-analysis[J].Int J Clin Pract,2010,64(9):1310-1317.

[5]Karaiskos D,Tzavellas E,Spengos K,et al.Duloxetine versus citalopram and sertraline in the treatment of poststroke depres?sion,anxiety,and fatigue[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(3):349-353.

[6]Valentine GW,Sanacora G.Targeting glial physiology and gluta?mate cycling in the treatment of depression[J].Biochem Pharma?col,2009,78(5):431-439.

[7]Wang X,Li YH,Li MH,et al.Glutamate level detection by mag?netic resonance spectroscopy in patients with post-stroke depres?sion[J].Eur Arch Psy Clin N,2012,262(1):33-38.

[8]Fang J,Cheng Q.Etiological mechanisms of post-stroke depres?sion:a review[J].Neurol Res,2009,31(9):904-909.

[9]Pascoe MC,Crewther SG,Carey LM,et al.Inflammation and de?pression:why poststroke depression may be the norm and not the exception[J].Int J Stroke,2011,6(2):128-135.

[10]Spalletta G,Bossu P,Ciaramella A,et al.The etiology of post-stroke depression：a review of the literature and a new hy?pothesis involving inflammatory cytokines[J].Mol Psychiatry,2006,11(11):984-991.

[11]Su JA,Chou SY,Tsai CS,et al.Cytokine changes in the patho?physiology of post-stroke depression[J].Gen Hosp Psychiatry,2012,34(1):35-39.

[12]Kim JM,Stewart R,Kim SW,et al.Associations of cytokine gene polymorphisms with post-stroke depression[J].World J Biol Psy?chiatry,2012,13(8):579-587.

[13]Nemeroff CB,Owens MJ.The Role of Serotonin in the Pathophysi?ology of Depression:As Important As Ever[J].Clinical Chemistry,2009,55(8):1578-1579.

[14]Narushima K,Kosier JT,Robinson RG.A reappraisal of post?stroke depression,intra-and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2003,15(4):422-430.

[15]Wongwandee M,Tangwongchai S,Phanthumchinda K.Relation?ship between poststroke depression and ischemic lesion location[J].J Med Assoc Thai,2012,95(3):330-336.

[16]Zhang T,Jing X,Zhao X,et al.A prospective cohort study of le?sion location and its relation to post-stroke depression among Chinese patients[J].J Affect Disord,2012,136(1-2):e83-87.

[17]Terroni L,Amaro E,Iosifescu DV,et al.Stroke lesion in cortical neural circuits and post-stroke incidence of major depressive epi?sode:a 4-month prospective study[J].World J Biol Psychiatry,2011,12(7):539-548.

[18]Onoda K,Kuroda Y,Yamamoto Y,et al.Post-stroke apathy and hypoperfusion in basal ganglia:SPECT study[J].Cerebrovasc Dis,2011,31(1):6-11.

[19]Hama S,Yamashita H,Yamawaki S,et al.Post-stroke depression and apathy:Interactions between functional recovery,lesion loca?tion,and emotional response[J].Psychogeriatrics,2011,11(1):68-76.

[20]Singh A,Black SE,Herrmann N,et al.Functional and neuroana?tomic correlations in post-stroke depression:the Sunnybrook Stroke Study[J].Stroke,2000,31(3):637-644.

[21]Bhogal SK,Teasell R,Foley N,et al.Lesion location and post-stroke depression:systematic review of the methodological limitations in the literature[J].Stroke,2004,35(5):794-802.

[22]Meschia JF.Advances in genetics 2010[J].Stroke,2011,42(2):285-287.

[23]Starr LR,Hammen C,Brennan PA,et al.Serotonin transporter gene as a predictor of stress generation in depression[J].J Ab?norm Psychol,2012,121(4):810-818.

[24]Ramasubbu R,Tobias R,Bech-Hansen NT.Extended evaluation of seroton in transporter gene functional polymorphisms in sub?jects with post-stroke depression[J].Can J Psychiatry,2008,53(3):197-201.

[25]Kohen R,Cain KC,Mitchell PH,et al.Association of serotonin transporter gene functional polymorphisms with poststroke de?pression[J].Arch Gen Psychiatry,2008,65(1):1296.

[26]Fang J,Yan W,Jiang GX,et al.Serotonin transporter gene poly?morphism in Chinese patients with post-stroke depression:a case-control study[J].Stroke,2011,42(5):1461-1463.

[27]Kronenberg G,Balkaya M,Prinz V,et al.Exofocal dopaminergic degeneration as antidepressant target in mouse model of post?stroke depression[J].Biol Psychiatry,2012,72(4):273-281.

[28]Kim JM,Stewart R,Kim SW,et al.BDNF genotype potentially modifying the association between incident stroke and depression[J].Neurobiol Aging，2008,29(5):789-792.

[29]Kim JM,Stewart R,Bae KY,et al.Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke[J].J Affect Disord,2012,136(3):833-840.