陳蓓莉

廣西壯族自治區(qū)桂林市醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001

多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展

陳蓓莉

廣西壯族自治區(qū)桂林市醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001

本文通過分析多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展，旨在為多發(fā)性骨髓瘤治療提供新的靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3－激酶（phos-phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所組成的信號通路在多發(fā)性骨髓瘤中的發(fā)生發(fā)展中可以促進(jìn)瘤細(xì)胞的增殖、抑制凋亡及促進(jìn)血管新生。故通過多步驟抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路聯(lián)合抗腫瘤藥物可以明顯提高骨髓瘤細(xì)胞化療效果。

磷脂酰肌醇3－激酶；絲/蘇氨酸蛋白激酶；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；信號通路；細(xì)胞凋亡；靶點(diǎn)；逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，因其凋亡障礙，目前臨床療效尚不理想［1］。由于MM細(xì)胞分子遺傳學(xué)的某些變化，易對標(biāo)準(zhǔn)劑量化療耐藥。目前尚無很好的根治療法，普遍的提出減少患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，再合免疫以及靶向療法治療微小殘留病，可望使患者長期無病生存，延長總生存期。

1 傳統(tǒng)的治療方法

過去，采用常規(guī)的治療方案，如MP、M2、VAD等化療方案，效果不甚理想。有的患者是病情無法緩解，更多的是進(jìn)入平臺期后的疾病突然進(jìn)展，使大多數(shù)化療方案相繼耐藥，失去作用。

2 大劑量治療（HDT）繼以干細(xì)胞移植治療

繼1983年McElwain與Powles提出對于年輕的MM患者可采用大劑量治療（HDT）后，近年研究發(fā)現(xiàn)，老年MM患者同樣可以實(shí)行HDT。研究結(jié)果表明：大劑量HDT治療可以克服低劑量用藥所產(chǎn)生的耐藥，進(jìn)而提高完全緩解率［2］，這一結(jié)果引發(fā)了對大劑量化療/放療繼以干細(xì)胞移植治療MM的深入研究。目前，干細(xì)胞移植治療中主要采用外周血干細(xì)胞作為自體移植的干細(xì)胞來源，異基因骨髓移植雖然具有復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢特點(diǎn)，卻受到患者年齡、供者來源的限制，在MM的治療上不占據(jù)重要位置。由此可見，MM的治療效果還是不理想。

3 免疫及生物靶向治療

臨床上，越來越多的患者會因?yàn)閷?xì)胞毒藥物不再敏感而產(chǎn)生復(fù)發(fā)或病情惡化，甚至死亡。隨著對MM發(fā)病機(jī)制的不斷深入了解為MM的免疫療法和生物治療奠定了理論基礎(chǔ)。過繼性T細(xì)胞治療、α－INF維持治療、獨(dú)特型腫瘤疫苗等等，特別是萬珂以蛋白質(zhì)酶體為標(biāo)靶治療目標(biāo)的癌癥用藥的出現(xiàn)，開啟了腫瘤細(xì)胞通向凋亡的大門。

4 PI3K/Akt/m TOR信號通路抑制劑治療

磷脂酰肌醇3－激酶（phos－phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所組成的信號通路在多發(fā)性骨髓瘤中的發(fā)生發(fā)展中可以促進(jìn)瘤細(xì)胞的增殖、抑制凋亡及促進(jìn)血管新生中起著重要的作用。因而PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑的研究在抑制瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)凋亡及抑制血管新生這一水平上有著重要的意義。目前，臨床上常用的PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑包括PI3K抑制劑、Akt抑制劑及mTOR抑制劑。PI3K抑制劑包括wortmannin、LY294002，PX2866；Akt抑制劑包括perifosine、PX316等；mTOR抑制劑包括rapamycin和CC－5013［7］。

MM平臺期后的疾病突然進(jìn)展目前Ge N［5］認(rèn)為與PTEN基因缺失有關(guān)，Hyun［6］認(rèn)為PTEN基因缺失后會導(dǎo)致磷脂酰肌醇3－激酶/絲/蘇氨酸蛋白激酶/及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號傳導(dǎo)通路活化。而PI3K/Akt/mTOR信號通路活化又與瘤細(xì)胞的增殖、血管新生及瘤細(xì)胞的侵襲有關(guān)。國內(nèi)外多個學(xué)者［8－10］運(yùn)用PI3 K/Akt抑制劑聯(lián)合抗腫瘤藥可提高多種腫瘤細(xì)胞化療/放療的效果、降低化療藥物的毒性反應(yīng)。Pene等研究PI3 K/Akt抑制劑LY294002和Wortmannin能明顯抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系OPM2和RPMI8226的增殖，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，從而介導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡，而mTOR抑制劑rapamycin在介導(dǎo)這兩種瘤細(xì)胞凋亡的作用甚微。Raje等研究mTOR抑制劑rapamycin和CC－5013聯(lián)合反應(yīng)停在誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡作用上有協(xié)同作用，而且在臨床前試驗(yàn)上［13］以證明mTOR抑制劑rapamycin能阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，增強(qiáng)化療藥或抗血管新生藥介導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡。Maria等報(bào)道rapamycin聯(lián)合干擾素能增強(qiáng)骨髓瘤細(xì)胞系H929的凋亡。

而PI3K/Akt/mTOR信號通路各種抑制劑聯(lián)合化療藥地塞米松、干擾素對骨髓瘤細(xì)胞的凋亡有無協(xié)同作用在國內(nèi)尚未見報(bào)道。地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效已非?？隙?；IFN－α治療多發(fā)性骨髓瘤的結(jié)果卻喜憂參半，究其原因在多發(fā)性骨髓瘤中存在相當(dāng)復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，IFN－α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過激活凋亡基因Bax等來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而國內(nèi)多位學(xué)者報(bào)道在乳腺癌等其他實(shí)體瘤中抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路可通過活化凋亡相關(guān)蛋白Bax來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Georgakis等報(bào)道在霍杰金氏淋巴瘤抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路可通過活化凋亡相關(guān)蛋白caspase 9等激連反應(yīng)來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Maria等報(bào)道在骨髓瘤細(xì)胞系H929中抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路是通過上調(diào)Bim凋亡基因及下調(diào)抗凋亡基因XIAP來介導(dǎo)榴細(xì)胞的凋亡。而抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路在多發(fā)性骨髓瘤中的作用機(jī)制國內(nèi)卻未見報(bào)道。

綜上所述，通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路對骨髓瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步了解LY294002、rapamycin和/或干擾素、地塞米松對骨髓瘤細(xì)胞系KM3、SKO007、XG－6及各期多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓單個核細(xì)胞的凋亡的差異，比較在哪些患者或骨髓瘤細(xì)胞系各藥物間有協(xié)同作用；同時進(jìn)一步了解PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑與干擾素、地塞米介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，為多發(fā)性骨髓瘤治療提供新的靶點(diǎn)，也為多步驟抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路聯(lián)合抗腫瘤藥物提高骨髓瘤細(xì)胞化療效果及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥奠定理論依據(jù)。

［1］Moller C，Stromberg T，Juremalm M，et al.Expression and function of chemokine receptors in human multiple myeloma.J Leukemia，2003，17：203－210.

［2］Selby PJ，McElwain TJ，Nandi AC，et al.Br J Haematol，1987，66：55.

［3］Bjorkstrand B，Svensson H，Ljungman P，et al.Blood，1997，90（suppl 1）：1862.

［4］Fermand JP，Ravaud P，Chevret S，et al.Blood，1998，92：3131.

［5］Ge N L，Rudik off S.Expression of PTEN in PTEN deficient multiple myeloma cellsabolishes tumor growth in vivo［J］.Onco－gene，2000，19：4091－4012.

［6］Hyun T，Yan A，Pece S，et al.Loss of PTEN expression leadingto high AKT activation in human multiple myeloma［J］.Blood，2000，96：3560－3571.

［7］Hsu J，Shi Y，Krajewski S，et al.The AKT kinase is activated in MM tumor cells［J］.Blood，2001，98：2853.

［8］Ihle NT，Williams R，Chow S，et al.Molecular pharmacology and antitumor activity of PX2866，a novel inhibitor of phos－phoinositide232kinase signaling［J］.Mol Cancer Ther，2004，3（7）：763－772.

［9］Hu L，Hofmann J，Lu Y，et al.Inhibition of phosphatidylinositol3’－kinase increases efficacy of paclitaxel in in vitro and in vivo ovarian cancer models［J］. Cancer Res，2002，62（4）：10872－1092.

［10］夏曙，于世英.抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路提高化療效果的實(shí)驗(yàn)研究［J］.腫瘤，2006，4（26）：311-313.

R733.3

A

1007－8517（2013）06－0046－02

2013.01.22）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題，課題合同號：Z2008278。