吳浩銘，李學(xué)軍

(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191)

轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一種廣泛存在的細(xì)胞因子，幾乎每個(gè)細(xì)胞都具有分泌TGF-β、應(yīng)答TGF-β的能力。在上皮細(xì)胞中，TGF-β在腫瘤的早期具有腫瘤抑制作用，而在晚期具有促進(jìn)作用。TGF-β在惡性腫瘤中的高表達(dá)引起了研究者的廣泛關(guān)注，也因其在腫瘤中發(fā)揮的作用而成為了抗腫瘤的一個(gè)重要靶點(diǎn)。本文就TGF-β信號途徑，在腫瘤中的具體作用，TGF-β抑制劑的發(fā)展情況以及抗TGF-β療法對患者的選擇方法加以綜述。

1 TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β是結(jié)構(gòu)相關(guān)細(xì)胞因子家族的一部分，該家族包括骨形成蛋白，生長分化因子，激活素和抑制素。TGF-β配體有3個(gè)亞型，分別為 TGF-β1，TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β作為一種廣泛存在的細(xì)胞因子，在增殖、黏附、運(yùn)動(dòng)、凋亡、細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)等許多細(xì)胞進(jìn)程中都發(fā)揮著重要的作用。

TGF-β信號級聯(lián)通路是通過TGF-β的配體與受體相結(jié)合而激活的。其具體過程為:TGF-β配體首先結(jié)合到TGF-βⅡ型受體上，并招募TGF-βⅠ型受體共同構(gòu)成一個(gè)復(fù)合體。在該配體受體復(fù)合體中，TGF-βⅡ型受體通過交叉磷酸化TGF-βⅠ型受體而激活下游信號。隨后，配體受體復(fù)合體持續(xù)招募受體激活的Smad蛋白，即R-Smad(包括Smad2和Smad3)來激活TGF-βⅠ型受體。R-Smad結(jié)合到激活的TGF-βⅠ型受體上而被磷酸化，隨后磷酸化的R-Smad與Smad4相結(jié)合，形成Smad2/3/4復(fù)合體，該復(fù)合體可進(jìn)入到細(xì)胞核中，在輔酶因子的協(xié)同下與DNA結(jié)合，進(jìn)而改變許多基因的表達(dá)［1］。

除了對于經(jīng)典信號途徑的刺激，配體激活的TGF-β受體也激活其他的細(xì)胞途徑，包括絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和Rho樣GTP酶信號途徑。更多的是，最近發(fā)現(xiàn)R-Smad蛋白與微小RNA的加工有關(guān)系［2］，又增加了一種TGF-β信號的非經(jīng)典途徑。TGF-β細(xì)胞信號效用很可能是經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑的協(xié)同作用。

2 TGF-β和腫瘤

TGF-β在腫瘤中的作用是復(fù)雜的，包括抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和免疫抑制等作用。TGF-β抑制上皮、內(nèi)皮和造血細(xì)胞的增殖是其抑制腫瘤的核心機(jī)制。但是，隨著腫瘤的逐步發(fā)展，腫瘤會(huì)耐受TGF-β的抑制作用，同時(shí)過表達(dá)TGF-β，從而產(chǎn)生了一個(gè)有助于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。TGF-β作為一個(gè)腫瘤抑制者和腫瘤促進(jìn)者，在腫瘤發(fā)展的不同階段具有完全相反的作用，因此，在最近幾年獲得了廣泛的關(guān)注。

2.1 TGF-β的腫瘤抑制作用

由于TGF-β可激活細(xì)胞周期抑制蛋白和凋亡調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)錄，因而是上皮的重要細(xì)胞調(diào)節(jié)者。在抑制細(xì)胞周期過程中是通過TGF-β/Smad上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，p15Ink4b，p21Cip1和 p57Kip2，并且下調(diào)促細(xì)胞增殖基因如c-Myc和ID家族蛋白實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，TGF-β可通過Smad途徑和非Smad途徑對凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。如TGF-β通過Smad途徑調(diào)節(jié)促細(xì)胞增殖因子Bim，可使Bcl-2家族的表達(dá)發(fā)生改變［3］。另外，通過非Smad途徑調(diào)節(jié)激活的p38MAPK途徑可誘導(dǎo)胱天蛋白酶8并且激活Bid，從而誘導(dǎo)凋亡［4］。由于TGF-β具有誘導(dǎo)凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用，因而在人體腫瘤都可發(fā)現(xiàn)該途徑核心成分發(fā)生突變的現(xiàn)象。

TGF-β同時(shí)也可通過旁分泌的方式作用于鄰近細(xì)胞，達(dá)到控制細(xì)胞生長的目的。TGF-β對腫瘤基質(zhì)的抑制作用是Bhowmick等［5］發(fā)現(xiàn)的，通過條件性地改變成纖維細(xì)胞的TGF-βⅡ型受體，從而誘導(dǎo)了前列腺上皮內(nèi)腫瘤和前胃鱗狀細(xì)胞癌的形成。

2.2 TGF-β的腫瘤促進(jìn)作用

TGF-β在腫瘤的早期體現(xiàn)出了腫瘤的抑制作用，而在腫瘤的晚期則轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤促進(jìn)作用。隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞常會(huì)對TGF-β調(diào)節(jié)的生長抑制功能缺失應(yīng)答，但卻可以充分利用TGF-β的腫瘤促進(jìn)作用。Ford等［2］發(fā)現(xiàn)同源異型蛋白和促轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)子Six1能夠在乳腺癌細(xì)胞中通過上調(diào)miR106b-25簇而使TGF-β從腫瘤抑制者轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤促進(jìn)者。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)這些微小 RNA(microRNA，miRNA)不僅損傷TGF-β的生長抑制功能，同時(shí)也能抑制Smad7蛋白，促進(jìn)TGF-β功能的轉(zhuǎn)變，這表明這一簇miRNA不僅抑制TGF-β的生長抑制作用，同時(shí)也激活了TGF-β的腫瘤促進(jìn)作用。

2.2.1 TGF-β 對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)

在EMT過程中，上皮細(xì)胞會(huì)逐漸失去原有的上皮特征并且獲得間質(zhì)特性，使得腫瘤細(xì)胞遷移和浸潤能力增強(qiáng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，TGF-β在腫瘤發(fā)展的過程中會(huì)成為EMT的誘導(dǎo)者，TGF-β誘導(dǎo)EMT的發(fā)生是以上皮標(biāo)記分子的下調(diào)為特征，如E-鈣黏蛋白，ZO-1和橋粒蛋白等，同時(shí)還伴隨著波形蛋白等間質(zhì)標(biāo)記分子的上調(diào)。

在TGF-β誘導(dǎo)EMT的過程中，包括Smad依賴和非Smad依賴的機(jī)制。TGF-β誘導(dǎo)的EMT中，Smad依賴的機(jī)制是非常重要的，Smad2，Smad3或者Smad4基因的敲除對于TGF-β誘導(dǎo)的EMT具有抑制作用。Smad依賴的途徑是與EMT途徑中的一些核心轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，主要包括Snail，Slug，ZEB1 和 ZEB2 以及 Twist［6］。Smad3/Smad4復(fù)合體可以直接結(jié)合到Snail的調(diào)節(jié)啟動(dòng)子上，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，隨后Smad3/Smad4和Snail可以結(jié)合到E-鈣黏蛋白和上皮連接蛋白的調(diào)節(jié)啟動(dòng)子序列上，從而達(dá)到抑制其表達(dá)的作用。最近發(fā)現(xiàn)，TGF-β對EMT轉(zhuǎn)錄因子的激活是與可變性剪接相關(guān)聯(lián)的。TGF-β可激活ZEB1和ZEB2的表達(dá)，抑制上皮剪接調(diào)節(jié)蛋白1(epithelial splicing regulatory protein 1，ESRP1)和ESRP2的表達(dá)。而ESRP1和ESRP2的下調(diào)在EMT過程中導(dǎo)致了剪接模式的廣泛改變，這些剪接模式包括細(xì)胞-細(xì)胞黏附，激活素細(xì)胞骨架蛋白以及間質(zhì)狀態(tài)的特征化。ESRP1和ESRP2的下調(diào)同時(shí)導(dǎo)致了FGF受體亞型向該受體間質(zhì)形式的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而促進(jìn)了EMT過程［7］。

TGF-β誘導(dǎo)EMT的過程，其表觀遺傳學(xué)的改變也受到了很大的關(guān)注。有研究報(bào)道，Snail可在E-鈣黏蛋白的啟動(dòng)子處招募賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶LSD1，使H3K4m2去甲基化，從而達(dá)到抑制啟動(dòng)子活性，下調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)的作用［8］。也有研究報(bào)道組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MMSET在前列腺上皮細(xì)胞的過表達(dá)與EMT的增加相關(guān)，其機(jī)制可能是MMSET結(jié)合到TWIST1的基因座上，從而促進(jìn)了EMT過程［9］。

在EMT過程中，miRNA網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用是非常重要的，而且通過miRNA網(wǎng)絡(luò)可以確定細(xì)胞骨架重組，上皮極性和細(xì)胞外信號的改變。研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β誘導(dǎo)的EMT過程中，Smad信號可直接激活miR-155從而靶向于RhoA來促進(jìn)緊密連接的分解［10］。與之對應(yīng)的是，miR-155表達(dá)的下調(diào)可抑制 TGF-β 誘導(dǎo)的 EMT。TGF-β 也可誘導(dǎo)miR-491-5p的表達(dá)，miR-491-5p通過靶向于極性蛋白Par3而分解緊密連接。另一方面，存在一些miRNA可直接靶向于TGF-β信號途徑，如miR-302，miR-371和 miR204可直接抑制TGF-βⅡ型受體的表達(dá)，這類miRNA由于可以抑制EMT，因此可作為拮抗腫瘤的一種工具［11］。

與此同時(shí)，TGF-β可以通過非經(jīng)典途徑誘導(dǎo)EMT，其中Ras/MAPK，PI3K/Akt，和 Rho/ROCK 信號都是 TGF-β 誘導(dǎo)EMT的關(guān)鍵通路。在PI3K/Akt/mTOR途徑中，通過激活mTOR復(fù)合體1，而使EMT相關(guān)蛋白合成增加，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和浸潤能力［12］。TGF-β激活mTOR復(fù)合體2和Rho樣GTP酶對于促進(jìn)細(xì)胞骨架重構(gòu)非常重要，可促進(jìn)細(xì)胞向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化。而mTOR復(fù)合體2活性的抑制可以顯著降低腫瘤轉(zhuǎn)移［13］。

2.2.2 TGF-β 對腫瘤血管形成的促進(jìn)

TGF-β可以直接誘導(dǎo)關(guān)鍵血管生成因子的表達(dá)，包括血管內(nèi)皮生長因子和結(jié)締組織生長因子。TGF-β誘導(dǎo)血管生長可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展并且為腫瘤從原發(fā)位置轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處提供有利條件。在內(nèi)皮細(xì)胞中，TGF-β可通過激活素受體樣激酶1，使得SMAD1/SMAD5/SMAD8激活，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，增殖和血管的形成［14］。最近報(bào)道TGF-β調(diào)節(jié)的miR-29a可以靶向于內(nèi)皮細(xì)胞的磷酸酶和張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)，從而促進(jìn)血管新生［15］。

2.2.3 TGF-β 對腫瘤免疫作用的抑制

TGF-β在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中，其具有的免疫抑制作用是非常重要的。目前已證實(shí)TGF-β可以抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的增生和細(xì)胞毒作用的激活。相應(yīng)地，TGF-β水平在體內(nèi)系統(tǒng)性的下降則增加了免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用和清除作用。更多的是，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β可以作為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的化學(xué)誘導(dǎo)物［16］。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中的增加，可以促進(jìn)血管的生成并且增強(qiáng)細(xì)胞從外基質(zhì)突破，從而促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，同時(shí)通過釋放更多的TGF-β來維持免疫抑制的環(huán)境［17］。另外，研究發(fā)現(xiàn)不成熟的Gr-1+CD11b+骨髓細(xì)胞即髓系衍生抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)在腫瘤微環(huán)境中是普遍存在的。相應(yīng)地，TGF-βⅡ型受體在哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞中的基因缺失會(huì)招募MDSC，從而加強(qiáng)TGF-β信號在微環(huán)境中的促癌作用［18］。因此，TGF-β信號從腫瘤抑制到腫瘤促進(jìn)作用的轉(zhuǎn)變包含腫瘤細(xì)胞自身和周圍微環(huán)境的雙重改變。

盡管有強(qiáng)有力的證據(jù)來支持TGF-β在轉(zhuǎn)移中的作用，但是與之相反的研究結(jié)果也是存在的。例如，在轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺中結(jié)構(gòu)性激活地TGF-β1或者TGF-βⅠ型受體的表達(dá)，可以增加neu誘導(dǎo)的乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移，然而PyVmT轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺上皮細(xì)胞的TGF-βⅡ型受體的缺失卻會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移［19］。在腫瘤環(huán)境中，腫瘤基因的突變，表觀遺傳學(xué)上的改變以及TGF-β信號的時(shí)空選擇都是決定TGF-β是腫瘤促進(jìn)作用還是抑制作用的因素。

3 TGF-β抑制劑的研究進(jìn)展

TGF-β在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中水平的上升，是TGF-β促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移作用的重要證據(jù)，這使得這個(gè)細(xì)胞因子成為了腫瘤干預(yù)性治療中的一個(gè)引人關(guān)注的靶點(diǎn)。在腫瘤治療中，抗TGF-β策略的研究已經(jīng)進(jìn)入到了臨床前研究階段。目前主要有3個(gè)途徑對TGF-β進(jìn)行抑制:① 直接遞送拮抗TGF-β的反義寡核苷酸鏈;② 使用TGF-β中和抗體阻斷TGF-β配體與其受體結(jié)合;③ TGF-β受體激酶抑制劑［20］。但是，靶向于TGF-β的腫瘤促進(jìn)作用時(shí)是否可以維持其對腫瘤的抑制作用，這種療法的敏感人群是否會(huì)有其他的不良反應(yīng)等一列問題可能都是無法避免的。但是從腫瘤臨床學(xué)的結(jié)果來看，抗TGF-β策略還是有非常大的發(fā)展?jié)摿Φ摹?/p>

3.1 反義寡核苷酸鏈

反義寡核苷酸鏈?zhǔn)菃捂湹亩嗪塑账岱肿樱ㄟ^設(shè)計(jì)之后可與靶點(diǎn)的RNA序列互補(bǔ)結(jié)合，從而抑制靶向分子的轉(zhuǎn)錄。但是反義寡核苷酸鏈存在著一些缺點(diǎn)，如不可預(yù)知的RNA結(jié)合，脫靶效應(yīng)和大分子藥物的遞送方式。在使用PyMT誘導(dǎo)的小鼠腫瘤模型中，用TGF-β1促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，TGF-β1的反義寡核苷酸鏈只能部分地減少腫瘤轉(zhuǎn)移，而非完全抑制［21］。反義制藥針對臨床上高表達(dá)TGF-β2的惡性黑色素瘤和膠質(zhì)瘤而特異性設(shè)計(jì)了AP12009。AP12009作為一種硫代磷酸寡脫氧核苷酸，可以與TGF-β2 mRNA互補(bǔ)結(jié)合，從而達(dá)到抑制該途徑的目的，目前該藥已經(jīng)發(fā)展到三期臨床實(shí)驗(yàn)階段。該藥所面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是在使用第一代反義寡核苷酸系統(tǒng)性遞送方法時(shí)如何避免脫靶效應(yīng)。在惡性膠質(zhì)瘤中，使用鞘內(nèi)導(dǎo)管可以直接遞送到腫瘤組織。最近，公司正在為胰腺癌研發(fā)靜脈遞送方法，在小鼠模型中已證實(shí)有效，而對人也顯示是安全的［1］。

3.2 TGF-β的單克隆抗體

單克隆抗體的優(yōu)點(diǎn)是它們的高度特異性和在細(xì)胞外發(fā)揮作用，利用這一特性可以掃除細(xì)胞外的配體，并且相對于靜脈內(nèi)的遞送方式更加便捷。Cambridge和Genzyme公司研發(fā)出了特異地與單獨(dú)配體結(jié)合的單克隆抗體，例如樂地木單抗(lerdelimumab，CAT152)和美替木單抗(metelimumab，CAT192)以及泛配體特異性的藥物如夫索木單抗(fresolimumab，GC-1008)。這些單抗都已經(jīng)過臨床前和臨床階段。而在這3種單抗中，夫索木單抗在腫瘤和非腫瘤中的應(yīng)用都是研究最為深入的［22］。Eli Lilly公司研發(fā)的用于腎臟纖維化治療的TGF-β1配體選擇性拮抗劑LY2382770也已經(jīng)進(jìn)入到了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

與中和抗體相似的是，水溶性的TGF-βⅡ型受體和TGF-βⅢ型受體配體捕捉器也得到了發(fā)展。這些分子表達(dá)在受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，能夠阻止配體與TGF-β受體結(jié)合。臨床前研究中已經(jīng)使用了水溶性的TGF-βⅡ型受體與鼠科的IgG1的Fc域融合的技術(shù)。這個(gè)策略形成了一個(gè)高度穩(wěn)定的TGF-β拮抗劑，在間皮瘤、肝腫瘤和胰腺腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤效果［23］。

3.3 TGF-β受體激酶抑制劑

抑制TGF-β受體激酶的活性，也可達(dá)到阻斷下游經(jīng)典和非經(jīng)典信號途徑的目的。最初的設(shè)計(jì)集中在Ⅰ型受體的受體激酶活性上。激酶抑制劑靶向于TGF-βⅠ型受體激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，其中包括有SD-208(Scios)，SB431542，SB505124(GlaxoSmithKline)和 LY-2157299(Lilly Research Laboratories)。臨床前模型有效的藥物是SD-208，它可以抑制小鼠和人的腫瘤生長以及瘤細(xì)胞的浸潤，并且在全身給藥時(shí)，可以增加腫瘤的免疫原性［24］。通過化合物庫的篩選，Eli Lilly公司研發(fā)出了 TGF-βⅠ型受體和TGF-βⅡ型受體的雙重抑制劑，LY2109761。該化合物在結(jié)腸癌和胰腺癌模型中證實(shí)具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力［25］。在異種移植模型中進(jìn)行的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究中，發(fā)現(xiàn)LY2109761在腫瘤轉(zhuǎn)移的早期有效，但是對于骨轉(zhuǎn)移的根治效果不佳［26］。

TGF-β激酶抑制劑在化學(xué)療法的聯(lián)合用藥策略中顯示出了巨大的潛力，正在逐步進(jìn)入到臨床的試驗(yàn)中。據(jù)報(bào)道在原位乳腺癌的模型下，單純的用藥會(huì)增加MDA-MB-231細(xì)胞的遷移，如果多柔比星和TGF-βⅠ型受體激酶抑制劑聯(lián)合用藥，就可以阻斷這種遷移［27］。對于吉西他濱耐受的胰腺癌，如果使用SB525334則可以使這些腫瘤細(xì)胞對于該藥物治療敏感性增加［28］。

4 抗TGF-β策略的局限性

抗TGF-β策略已逐漸成為一種有效的抗腫瘤手段。雖然在臨床試驗(yàn)中顯示抗TGF-β策略有很好的抗腫瘤效果，但在TGF-β中和抗體GC1008的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)生了1例嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，一名有皮膚病史的患者發(fā)展成為了高分化皮膚鱗狀細(xì)胞癌［23］。由于TGF-β在腫瘤中的復(fù)雜作用，患者的個(gè)體特異性在抗TGF-β治療的發(fā)展中成為一個(gè)關(guān)鍵的因素。

循環(huán)系統(tǒng)和組織中高水平的TGF-β可以與許多預(yù)后差的腫瘤相關(guān)聯(lián)，因此可以通過TGF-β的水平來將患者進(jìn)行分類。但是這種方法并不能對那些TGF-β是腫瘤抑制者的患者做出鑒別。因而需要通過生物標(biāo)記分子來對那些失去TGF-β調(diào)節(jié)的生長抑制功能的患者進(jìn)行鑒別。許多可能的生物標(biāo)記分子已經(jīng)正在開發(fā)中，包括遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)上的改變，例如p53的突變，血小板衍生生長因子β的低甲基化，Six1的過表達(dá)或者Smad4的丟失［29］。為了確定這些標(biāo)記分子對于TGF-β靶向策略應(yīng)答的預(yù)后價(jià)值，還需要進(jìn)一步的工作。

生物信息學(xué)工具在臨床中的發(fā)展可能也有助于醫(yī)師分析患者是否適宜于抗TGF-β療法。傳統(tǒng)上，使用免疫組化的方法可以鑒定生物標(biāo)記分子。但是，基因表達(dá)分析可以更加精確地反映 TGF-β在腫瘤中的應(yīng)答。鑒于此，Padua等［30］建立了一個(gè)TGF-β應(yīng)答的指南，從而用于鑒定腫瘤中TGF-β信號的激活情況。

由于TGF-β本身是一種普遍存在的細(xì)胞因子，它可以參與到許多正常的生理過程中，系統(tǒng)性地抑制TGF-β可能會(huì)導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生。雖然在抗TGF-β的療法中出現(xiàn)過疼痛、疲勞、惡心、頭痛、咳嗽及虛弱等不良反應(yīng)。但是根據(jù)現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)這種治療帶來的益處是超過它所帶來的危害。

5 展望

鑒于TGF-β在癌癥中的復(fù)雜作用，還需要做更多的努力才能尋找到特異靶向于TGF-β腫瘤促進(jìn)作用的有效療法。通過在臨床前動(dòng)物模型中探究TGF-β在腫瘤發(fā)展過程中功能轉(zhuǎn)變的機(jī)制，同時(shí)在合適的患者上進(jìn)行確認(rèn)，以提升預(yù)期藥物研發(fā)成功的可能性?？筎GF-β策略在拮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的同時(shí)，也會(huì)對腫瘤的微環(huán)境產(chǎn)生影響，其中包括對血管生成，基質(zhì)活性和免疫活性等的作用，這些效應(yīng)都會(huì)為TGF-β信號抑制劑在腫瘤療法的評估中提供有力的支持。隨著對TGF-β生物功能的不斷認(rèn)識，抗TGF-β策略將會(huì)越來越完善。

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