孫瑞婷，王 華，吳祖澤

(1.北京工業(yè)大學生命科學與生物工程學院，北京 100022;2.軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所血液病理學研究室，北京 100850)

隨著科學技術(shù)的發(fā)展，核能技術(shù)已不僅用于軍事，在醫(yī)療、科研和工農(nóng)業(yè)等各個領(lǐng)域均得到廣泛應用。核武器爆炸、核輻射事故、腫瘤過度放療、骨髓移植全身照射預處理都會造成放射性損傷。特別是目前惡性腫瘤多發(fā)，放射治療因其實效性及相對低的費用已成為一種主要的治療手段［1］。據(jù)統(tǒng)計，癌癥患者治療過程中70%需要采用放射治療，但費用卻只占總治療支出的5%左右［2］。而放療過程中，人體由于接受到射線照射會不可避免地造成放射性損傷。其中放射性胃腸病是最常見的并發(fā)癥之一，占放射治療并發(fā)癥＞80%［3－4］。由于腸黏膜上皮生長代謝活躍，對電離輻射最為敏感，腸成為最主要的受損傷器官之一［5］。間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSC)是近年來生物治療和再生醫(yī)學的研究熱點，目前國內(nèi)外已有大量關(guān)于MSC治療放射性損傷的文獻報道［6－7］。本文就MSC治療放射性腸損傷的研究進展進行綜述。

1 間充質(zhì)干細胞

MSC是一種成體多能干細胞，來源廣泛且體外分離、培養(yǎng)和擴增操作簡便，具有巨大增殖潛能，能向多種類型的細胞分化;MSC能分泌多種細胞因子，對多種免疫細胞有調(diào)節(jié)作用;同時具有向損傷組織遷移歸巢的作用［8］，在多種組織損傷的治療中有重要的研究價值。國際細胞移植學會對MSC做了具體的的定義:可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長;細胞表面抗原表型CD73，CD90和CD105為陽性，CD14或CD11b，CD19或 CD79α，CD34，CD45和 HLA－DR 為陰性;具有向成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞分化的能力。

MSC可分布于胎兒和成體的骨髓、骨膜、松骨質(zhì)、脂肪、滑膜、骨骼肌、胎肝、乳牙、臍帶、臍帶血和胎盤中。其中臍帶MSC因其獨特優(yōu)勢越來越受到青睞，成為更具潛力的種子細胞。有研究顯示，在臍帶中MSC的收獲量較臍帶血和骨髓更高，為目前可以獲得的來源最豐富的天然資源。MSC表達多種胚胎干細胞的特有分子標志，在有限擴增后其生物學特性保持不變［9］，與骨髓來源MSC相比，不會隨著傳代次數(shù)增加和機體年齡增長導致增殖能力和分化能力降低。Fan等［10］總結(jié)指出，臍帶MSC在取材、細胞數(shù)量、自我更新能力和多向分化及倫理道德等方面均優(yōu)于其他MSC，而且細胞個體差異較小、易于工業(yè)化制備等，所以臍帶MSC具有更廣闊的應用前景。

2 放射性腸損傷

2.1 起因與癥狀

放射性腸損傷是盆腔、腹腔和腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療或意外等主動或被動輻射損傷后引起的，是一種以胃腸道損傷為基本病變，以頻繁嘔吐、嚴重腹瀉以及水電解質(zhì)代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的急性放射病，病程具有初期、假愈期和極期3個階段。Yeoh等［11］報道，在盆腔和腹部放療期間，幾乎所有患者均有胃腸道癥狀，特別是腹瀉。嚴重急性放射性腸炎發(fā)病率可超過20%，最高可達70%。慢性放射性腸炎的發(fā)病率亦在15%以上。

輻射作為腸道黏膜屏障損傷的主要原因之一，可致小腸絨毛完整性破壞，增殖的隱窩細胞死亡，腸道細菌易位，黏膜潰瘍、壞死和出血，腸梗阻，腸瘺，膿腫形成和腹膜炎，最終導致內(nèi)源性敗血癥和多器官功能衰竭等致死性并發(fā)癥［12－13］。

2.2 發(fā)病機制

目前臨床上有大量放射性腸損傷病例，雖然其病理表現(xiàn)已清楚，但是放射性腸黏膜屏障損傷的發(fā)病機制復雜［14］，目前對它的發(fā)病機制并沒有統(tǒng)一定論。

研究表明，P53［15］和 NF－κB 信號通路［16］參與了放射性腸道損傷。選擇性地敲除消化道上皮細胞的p53基因，或者選擇性地阻斷NF－κB信號通路，會伴有大量非凋亡細胞的死亡，更易導致小鼠放射性腸道損傷，加速動物死亡。而Perkins等［17］指出這2條通路之間也有聯(lián)系，NF－κB 在 P53誘導的細胞凋亡中扮演著重要角色。放射導致腸上皮細胞發(fā)生增殖抑制，這些快速增殖的上皮細胞對輻射特別敏感，更易受到損傷，凋亡細胞增加，細胞變性壞死，進而破壞上皮結(jié)構(gòu)的完整性。此外，已有報道，胰蛋白酶激活受體2在腸輻射早期損傷的發(fā)病機制中也發(fā)揮了作用［18］。胰蛋白酶激活受體2拮抗劑可能具有減輕輻射治療副作用所造成的腸道損傷的潛能。

Kirsch等［19］為了避免胃腸道血管內(nèi)皮細胞的凋亡和因胃腸綜合征引起的死亡，敲除了放射性小鼠的促凋亡蛋白基因Bax和Bak，他們用克隆形成法抑制內(nèi)皮細胞的凋亡顯示隱窩上皮細胞也有調(diào)亡，只是程度減輕，結(jié)果表明內(nèi)皮細胞凋亡在放射性腸道損傷過程中只發(fā)揮部分作用。所以有學者認為，這2種類型細胞可能都參與了放射性腸道損傷，隱窩上皮細胞應該是放射性殺傷最重要的靶點，而內(nèi)皮細胞的凋亡或許是繼發(fā)于隱窩上皮細胞放射損傷的一種表現(xiàn)［20］。目前，大家更傾向于這一觀點。

此外，輻射造成的免疫細胞減少或者切除腸道感覺神經(jīng)等均會加劇腸道放射損傷。Garg等［21］發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)8.0 Gy全身照射后，腸黏膜巨噬細胞、中性粒細胞和B，T淋巴細胞數(shù)量均明顯減少。加大照射劑量，部分上皮內(nèi)淋巴細胞發(fā)生變性和壞死，從而削弱腸上皮的屏障功能。Linard等［22］發(fā)現(xiàn)輻射會誘導Th2細胞發(fā)生極化，而Th2免疫應答是腸輻射致使膠原沉淀的原因所在。還有研究表明，腫瘤壞死因子α、白細胞介素 1β(interleukin－1β，IL－1β)、IL－6、可溶性細胞間黏附因子1等炎癥因子的大量分泌可加劇腸損傷的發(fā)生［23］?？傊屑毎麚p傷和炎癥細胞因子失衡是放射性腸損傷發(fā)生、發(fā)展的主要因素。

2.3 治療現(xiàn)狀

目前對于放射性腸損傷的治療，常規(guī)使用支持療法，包括輸血、補液、電解質(zhì)、抗生素以及抗病毒藥物、細胞因子或者是對癥治療如促進胃腸動力及外科手術(shù)等，療效有限。對于患者來講骨髓移植雖然最有效，但配型困難。建立體外腸干細胞培養(yǎng)模型是非常可靠的方法，但體外分離和培養(yǎng)腸上皮干細胞都非常困難，分離的細胞很容易被誘導分化或死亡。

有研究者將蜂蜜、參苓白術(shù)復方提取物用于腸道放射損傷的研究，高志買等［24］利用小鼠腹部局部照射后立即灌胃中藥復方的方法進行體外實驗，證明參苓白術(shù)復方能促進輻射后小腸上皮細胞的增殖，明顯提高小鼠存活率。其具體的作用機制以及最佳給藥劑量尚不十分清楚。目前，腹腔鏡外科技術(shù)在胃腸道腫瘤治療中具有明顯優(yōu)勢［25］，已從最初的腹腔鏡輔助手術(shù)到實現(xiàn)了全腹腔鏡手術(shù)。但是，腹腔鏡治療放射性腸損傷在國際上尚無系統(tǒng)報道。

3 間充質(zhì)干細胞在放射性腸損傷治療中的應用

MSC的分離、純化、培養(yǎng)及體外增殖技術(shù)已經(jīng)比較成熟。MSC在體內(nèi)外可誘導分化為多種細胞，改善多種損傷組織的結(jié)構(gòu)與功能，已被廣泛應用于移植物抗宿主病、退行性骨關(guān)節(jié)病、缺血性心臟病、放射性肺損傷等多種疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。據(jù)報道，MSC 對輻射所致肺［26］、皮膚［27］和胃腸道［28］損傷及放燒復合傷［29］均具有很好的組織修復作用。臨床前動物實驗研究表明，干細胞可以在腸道定植并分化成功能性腸上皮細胞［30－31］，為MSC治療放射性腸損傷提供了理論依據(jù)。

放射性腸損傷作為重要的適應證，動物實驗結(jié)果已將顯示較好的療效。首先，MSC屬于免疫赦免細胞，因此，在進行異體移植時不會發(fā)生排斥反應，保證了其效應的發(fā)揮。同時，移植的 MSC還可以發(fā)揮組織修復功能［30］。例如，Chapel等［32］在全身均勻照射的短尾猴體內(nèi)移植入標記的MSC，82 d后在損傷的肌肉、皮膚、骨髓和腸道等組織仍可檢測到標記細胞的存在。Devine等［33］通過輸注自身或異體MSC對輻射損傷的成年狒狒進行治療，發(fā)現(xiàn)胃腸道MSC的植入量最高，這表明移植入體內(nèi)的MSC對輻射的敏感腸道組織會產(chǎn)生作用。Guo等［34］報道，MSC可以通過抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積以及基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase，MMP－1)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP－1)等基因和蛋白的表達，從而發(fā)揮抑制組織器官纖維化的功能。通過直接注射的方法將MSC植入受照射小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)照射8 d后注入MSC小鼠的存活率和體質(zhì)量明顯高于單純照射組。病理組織學檢測結(jié)果表明，MSC注入治療后27 d照射小鼠的腸損傷面積明顯減小，部分已完全恢復，進一步表明MSC對放射性腸損傷具有治療作用［13］。

因此，MSC可作為適宜的種子細胞和基因治療載體，應用于腸損傷修復的研究。據(jù)統(tǒng)計，目前國際范圍已注冊200多項MSC相關(guān)的臨床試驗，其中腸道疾病占27項之多［35］。所以MSC在治療放射性腸損傷方面應該具有廣泛的應用前景。

4 間充質(zhì)干細胞治療放射性腸損傷的作用機制

目前MSC治療放射性腸損傷的作用機制尚未完成闡明。研究表明，MSC主要是通過減輕炎癥對腸組織的損傷以及促進損傷腸組織的修復達到治療效果的。MSC尾靜脈注射可以加快小腸絨毛的完整結(jié)構(gòu)恢復，促進小腸絨毛上皮細胞恢復對Na+/K+和H2O的運轉(zhuǎn)工能，促進存活的小腸干細胞的增殖分化。MSC能夠有效治療放射性腸損傷，其基礎(chǔ)理論包括:無移植排斥反應，保證移植效率;可歸巢到損傷局部，并分泌多種細胞因子，調(diào)節(jié)機體免疫，發(fā)揮抗炎作用;抑制隱窩干細胞的凋亡;抑制纖維化形成等。具體機制如下所述。

首先MSC有很強的免疫調(diào)節(jié)作用。一方面它能夠抑制多種免疫細胞的活性，例如MSC可以抑制樹突狀細胞向外周遷移、抑制其成熟，同時能夠抑制樹突狀細胞呈遞外源性抗原物質(zhì)［36］。其對T，B淋巴細胞和NK細胞也有較強的抑制作用。另一方面MSC還能分泌多種細胞因子，可以對腫瘤壞死因子發(fā)生反應，抑制γ干擾素、IL－12、腫瘤壞死因子α、IL－1β等的產(chǎn)生，分泌IL－4和IL－10等抑制性炎癥介質(zhì)，而后者能夠抑制巨噬細胞和T細胞功能，對抗 IL－1，IL－6和IL－8等炎癥介質(zhì)。一般來說，炎癥細胞因子基礎(chǔ)水平較高者更易出現(xiàn)放射性損傷。MSC還通過影響CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞和Th1/Th2的平衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在腸損傷引起的炎癥反應中能夠發(fā)揮抗炎功能，減輕炎癥損傷［37］。

除此之外，MSC還可通過自身分化［28］、旁分泌和啟動內(nèi)源性修復等機制發(fā)揮組織修復作用。移植的MSC可以歸巢至受損傷局部，同時在刺激因子的作用下分化為功能性腸上皮細胞，進而發(fā)揮組織修復功能［31］?？梢酝ㄟ^釋放多種生長因子，包括血管內(nèi)皮細胞生長因子，胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子(HGF)等來發(fā)揮其促進血管生成的作用。MSC還可以通過釋放細胞因子，發(fā)揮其抗凋亡作用，促進組織細胞增殖，從而局限損傷部位［38］。

綜上所述，MSC治療急性放射損傷的機制可能包括3個方面:①MSC可歸巢到損傷組織局部，在體內(nèi)誘導分化為需要的細胞類型;② 激活損傷組織局部干細胞的增殖和分化，達到組織修復的目的;③ 分泌多種細胞因子，調(diào)節(jié)機體免疫并促進組織結(jié)構(gòu)與功能的恢復。其中，分泌細胞生長因子是MSC參與組織修復的重要機制。

5 基因修飾間充質(zhì)干細胞治療放射性腸損傷

MSC易于外源基因的轉(zhuǎn)染和表達，可以作為基因治療理想的細胞載體。理論上講基因修飾的干細胞將具有干細胞治療和細胞生長因子治療的雙重優(yōu)勢，并具有協(xié)同作用。一方面通過血液循環(huán)移植，MSC最初大部分蓄積或歸巢于損傷部位，在發(fā)揮干細胞修復作用的同時，使局部高表達細胞生長因子，同時發(fā)揮細胞生長因子的生物學作用;而高表達細胞生長因子又可以促MSC的增殖、遷移及歸巢，從而有可能加強干細胞的治療效果。高分泌生長因子的增強型MSC在損傷性疾病治療中將具有更高的應用價值。

近年來，基因修飾的MSC已經(jīng)被廣泛用于多種疾病的治療［39］，也有望在放射性腸損傷治療中發(fā)揮重要的作用。Abdel－Mageed等［40］首次用基因修飾的MSC治療急性放射病，治療效果明顯優(yōu)于未經(jīng)基因修飾的MSC。他們采用超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC治療9 Gy γ射線全身照射的BALB/c小鼠，照射后24 h尾靜脈注射。結(jié)果顯示，超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC組小鼠在照射后35 d存活率(52%)明顯高于單純MSC組存活率(9%)，并且超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC組小鼠存活＞5個月。張堅等［41］用Ad－Easy系統(tǒng)構(gòu)建 mCXCR4重組腺病毒，體外轉(zhuǎn)染MSC，給接受13 Gy γ射線腹部照射后的C57BL/6J小鼠尾靜脈注射，發(fā)現(xiàn)mCXCR－4基因修飾可明顯提高MSC向腸道定植分化的能力，促進放射性腸損傷的修復。但關(guān)于其修復機制以及細胞定植后對腸黏膜增殖和腸屏障功能的影響，尚待深入研究。

6 結(jié)語

MSC在多項臨床治療以及臨床前醫(yī)學研究中發(fā)揮重要作用。但盡管如此，目前對MSC組織修復作用的研究主要集中于心、腦、腎和肝等實質(zhì)器官，而對胃腸等空腔器官的研究還相對較少，而且MSC發(fā)揮治療作用的機制尚無定論。另外，MSC及基因修飾MSC移植對組織損傷的治療絕大多數(shù)局限于動物實驗，距離臨床實際應用還有很長的距離。

如何更好地利用MSC治療放射性疾病，特別是發(fā)生率較高的放射性腸損傷是急需研究的課題。臍帶MSC在損傷腸道內(nèi)是否也可以很好地發(fā)揮修復作用，基因修飾對于MSC的治療作用有何影響這些問題都沒有得到臨床試驗證實。例如，HGF是作用于組織發(fā)育及組織再生過程中的最基本的細胞因子，能夠促進肝臟細胞再生，抗纖維化及促進干細胞分化，除作用于肝細胞外，還對多種組織和細胞具有調(diào)控作用，包括刺激細胞增殖，促進細胞遷移及抑制細胞凋亡等。HGF作為修飾MSC治療放射性腸損傷的理想因子，其療效和機制尚待闡明。上述問題均是進一步研究MSC作為生物治療種子細胞與載體的重要內(nèi)容。

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