楊新春，周旭

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。國內外多項流行病學調查顯示，房顫可以增加發(fā)生中風、癡呆、心力衰竭的風險，增加總死亡率40%～90%[1]。中風作為房顫最常見和災難性的后果，其發(fā)生的風險隨年齡增長而增加。因此，盡管抗心律失常藥物在房顫轉復、維持竇性心律和控制心室率等方面有著非常重要的地位，目前的指南普遍認為房顫的抗心律失常藥物治療應在充分評估患者血栓栓塞風險，采取恰當抗凝策略的基礎上進行。

1 房顫轉復的藥物進展

1.1 維納卡蘭：維納卡蘭是一種心房選擇性多通道阻滯劑，可以延長心房不應期，頻率依賴性減慢心房傳導，且對心室復極沒有明顯影響。該藥起效迅速，半衰期3～5h。在歐洲心臟協(xié)會（ESC）2010房顫管理指南中，維納卡蘭已獲準用于房顫持續(xù)≤7天的非手術患者，或心臟外科手術后發(fā)生房顫持續(xù)≤3天患者的快速轉復竇律。應用維納卡蘭的首次劑量為 3 mg/kg，10 min 內推注，若用藥后 15 min房顫仍持續(xù)，可再予2 mg/kg注射。維納卡蘭可以使大約51%的房顫持續(xù)≤7天的非手術患者，在用藥后轉復為竇性心律時間中位數為8～14 min，其中75%～82%的患者為首劑轉復。ACT II研究則發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭可使47%的心臟外科手術后房顫轉復為竇律（安慰劑組14%），轉復時間中位數為12 min。在與胺碘酮的直接比較中，維納卡蘭對在90 min內快速、有效轉復竇律的療效明顯優(yōu)于胺碘酮（51.7%vs 5.2%，P＜0.0001），且在用藥 4 h 后維納卡蘭的優(yōu)勢依然明顯。薈萃分析表明，注射維納卡蘭后，90 min內恢復竇律的患者相當于安慰劑或胺碘酮注射后的8.4倍（95%可信區(qū)間4.4～16.3），且不增加嚴重不良反應。 對于持續(xù)超過7天的房顫或典型房撲，維納卡蘭無效。維納卡蘭最常見的不良反應是味覺障礙、打噴嚏、感覺異常和惡心，通常在5～15 min內緩解。一過性低血壓的發(fā)生率為5%～7%，約在15～20 min可恢復至基線血壓。維納卡蘭治療2 h內引起的低血壓多發(fā)生于心力衰竭（心衰）患者（16.1%），2.9%的患者因此不得不停用維納卡蘭。與安慰劑相比，維納卡蘭增加心動過緩的發(fā)生較常見，但很少因為心動過緩而引起中斷治療。維納卡蘭不增加室性心律失常發(fā)生率，也未見藥物相關性尖端扭轉型室性心動過速（Tdp）。但是，在心衰患者中，維納卡蘭治療較安慰劑增加室早三聯(lián)律等非持續(xù)性室性心律失常的發(fā)生。維納卡蘭可使QTc間期延長（20～25 ms）和 QRS 波群增寬 8 ms。ESC 房顫管理指南2012更新推薦[2]，對于輕-中度心臟病患者，包括缺血性心臟病，維納卡蘭應用安全性良好；但對于NYHA I～II級、血流動力學穩(wěn)定的患者，維納卡蘭有增加低血壓和室性心律失常的風險，應慎用。維納卡蘭應用的禁忌證為：低血壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），30天內的急性冠脈綜合征，心衰NYHA III～IV級，重度主動脈瓣狹窄，QT間期延長（未校正＞ 440 ms）。

1.2 伊布利特：伊布利特做為一種III類抗心律失常藥，早于1995年獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于90天內發(fā)生的房顫和房撲的快速轉復。伊布利特具有延長復極的作用，它既是β腎上腺素受體拮抗劑的同系物，又是一種甲基磺胺類化合物。伊布利特主要抑制K+通道，通過特異性抑制IKr，延長動作電位3相使復極延長，同時QT間期延長；與其他III類藥物不同，伊布利特還促進平臺期緩慢Na+內流和Ca2+內流，使心肌細胞動作電位時程及有效不應期更加延長，減慢心肌傳導，防止折返形成，進而發(fā)揮其抗心律失常作用。此外伊布利特促進動作電位2相Ca2+內流，使平臺期Ca2+內流增多，容易誘發(fā)早后除極，甚至TdP，構成伊布利特的致心律失常的機制之一[3]。目前國內外大量的臨床研究證實，伊布利特能快速有效地轉復新發(fā)生的房顫或房撲。對于體重＞60 kg的患者，伊布利特1 mg稀釋后10 min內緩慢勻速推注至房撲、房顫終止，或是在間隔10 min以上對未終止者再重復相同劑量給藥，其轉復房顫、房撲的成功率分別為31%～ 77%，54%～ 87%，轉復房顫或房撲的時間為（19±15）min。總體上伊布利特轉復新發(fā)房撲、房顫的療效優(yōu)于普魯卡因胺、普羅帕酮、索他洛爾等抗心律失常藥物；同時也可用于心臟外科圍手術期、心臟電生理術中伴發(fā)的房撲、房顫轉復；此外，直流電復律前應用伊布利特可提高電轉復的成功率，并能預防房顫的復發(fā)。由于伊布利特能延長QT間期，故在基線QT間期≥440 ms時不宜應用該藥，同時也不宜與能延長QT間期的其他藥物合用；對于既往有多形性室速病史，或并存低鉀、低鎂血癥的患者也不宜應用伊布利特。在伊布利特給藥后，應予心電監(jiān)測至少4 h，并注意QT間期及有無多形性室性心律失常的發(fā)生，警惕TdP的發(fā)生。QTc間期＞500 ms、緩慢心室率、低鉀癥等電解質紊亂、合并心衰、心室肥厚等器質性心臟病、女性、高齡等是應用伊布利特時發(fā)生TdP的常見危險因素。2012 ESC房顫指南更新推薦：對于選擇藥物轉復竇律的房顫患者，在沒有或僅有輕微結構性心臟病的情況下，推薦靜脈使用氟卡尼，普羅帕酮，伊布利特及維納卡蘭（Ⅰ類推薦，A級證據）。

2 房顫復律后維持竇律的藥物治療

2.1 房顫復律后短期應用抗心律失常藥物有利于提高安全性：傳統(tǒng)上用于治療陣發(fā)性和持續(xù)性房顫的抗心律失常藥物多為長期應用，在治療心律失常的同時，可能增加死亡率和不良事件的發(fā)生。那么，適當縮短用藥時間，是否能在既減少藥物毒副作用的同時，又能獲得不亞于傳統(tǒng)長期用藥相近的療效呢？新近發(fā)表的Flec-SL研究證實，房顫電復律后服用氟卡尼4周的短期治療與服藥6個月的長期治療相比，發(fā)生持續(xù)性房顫或死亡等終點事件的療效稍遜，但同樣有效；房顫復律后短期治療的抗心律失常作用估計能達到長期治療的80%[4]。而另一項稍早進行的比較胺碘酮短期治療和持續(xù)治療的研究則認為，胺碘酮短期使用的療效遠不如長期使用，可能是由于胺碘酮的半衰期較長，不適合短期應用[5]。因此ESC房顫指南更新認為，在選擇性房顫患者行心臟復律后，應用4周的短期抗心律失常藥物（不包括胺碘酮）治療，有利于提高安全性（Ⅱb類推薦，B級證據）；并強調在應用抗心律失常藥物控制房顫復發(fā)的頑固癥狀時，安全性為第一重要。

2.2 決奈達隆適應證的再考慮：決奈達隆是苯并呋喃類衍生物，結構與胺碘酮類似，不含碘基，減少了甲狀腺毒性；并引入了甲基磺胺基團，半衰期由54天降至20 h，組織內蓄積降低，減少了肺毒性、眼毒性和神經病變等胺碘酮常見的副作用。決奈達隆是一種多通道阻滯劑，可以抑制鈉通道和鉀通道，能非競爭性拮抗腎上腺素能活性，并有鈣通道阻滯的性能。該藥上市初期小規(guī)模的EURIDIS和ADONIS研究證實和安慰劑相比，決奈達隆能顯著減少房顫或房撲的復發(fā)；進一步與胺碘酮進行頭對頭比較的DIONYSIS研究則發(fā)現(xiàn)對于房顫復發(fā)決奈達隆并不優(yōu)于胺碘酮，但是因為不能耐受副作用而引起的提前停藥的決奈達隆明顯少于胺碘酮。 隨著入選 4628例陣發(fā)或持續(xù)房顫的患者，平均隨訪時間21個月的ATHENA研究發(fā)表，發(fā)現(xiàn)和安慰劑相比，決奈達隆400 mg Bid治療可以明顯降低房顫和房撲患者心血管事件發(fā)生率，包括心血管原因導致的住院治療和全因死亡[6]。決奈達隆獲得2010 ESC房顫指南的全面推薦，一時間成為房顫治療的一線藥物。然而隨后進行的PALLAS研究，計劃入選10 800例持續(xù)超過6個月的永久性房顫（或房撲患者），在入選達3236例時，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比決奈達隆增加了永久性房顫患者中風、心肌梗死、周圍血管栓塞、心血管死亡風險，并增加了非預期的心血管住院或死亡風險[7]。為此，該研究提前終止，歐洲藥品局（EMA）將決奈達隆的適應證限制為僅用于陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫成功復律后維持竇性心律，并應定期監(jiān)測肺和肝功能。目前的指南更新推薦決奈達隆可作為房顫復發(fā)患者維持竇律中度有效的藥物（I 推薦，A級證據）；但決奈達隆不應用于中重度心衰患者，永久性房顫患者不推薦使用決奈達隆（Ⅲ 推薦，B級證據）。

2.3 房顫控制心室率的寬松策略: 從理論上來說，陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性房顫，應盡可能通過藥物和/或射頻消融方法恢復竇性心律，但隨著5項藥物維持竇性心律和控制心室率的大規(guī)模臨床試驗（PIAF、RACE、PAFII、STAF、AFFIRM ） 結 果的公布：沒有發(fā)現(xiàn)控制心室率（rate control）在死亡率、住院次數和生活質量方面遜于維持竇性心律（rhythm control）治療，從而在總體上結束了房顫是維持竇性心律還是控制心室率的爭論。房顫時最常見的癥狀，多由于快心室率和不規(guī)則心律所引起。控制心室率有助于減輕或消除癥狀，改善心功能，提高生活質量。

一直以來，歐美房顫治療指南和我國房顫專家共識推薦執(zhí)行“嚴格的”心率控制標準：靜息時心室率 60～80 次 /min，而運動時 90～115 次 /min。2010年4月發(fā)表的RACEⅡ研究對寬松心室率控制與嚴格心室率控制在預防永久性房顫患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率方面進行了對比研究[8]。614例永久性房顫患者，隨機分為接受寬松心室率控制(靜息心率＜110 bpm)或嚴格心室率控制策略(靜息心率 ＜80 bpm，中度的運動時心率 ＜110 bpm)，隨訪2～3年發(fā)現(xiàn)，寬松控制組和嚴格控制組主要終點（包括心血管原因死亡、心衰入院、卒中、外周血管栓塞、出血和威脅生命的心律失常事件）的累積發(fā)生率是分別為12.9%和14.9%（非劣效檢驗，P＜0.001）。寬松控制組較嚴格控制組有更多的患者達到了目標心率 (97.7% vs 67.0%,P＜0.001)，并且所需訪視較少（75 vs 684,P＜0.001)。兩組患者的癥狀及不良事件發(fā)生率相似。因此，2010 ESC指南及2011 美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）指南更新皆依據RACEⅡ研究做了調整，即對于無嚴重快速心率相關癥狀者，寬松的心室率控制策略（靜息時心率＜110次/分）可能是合理的。目前指南認為房顫時有效控制心室率，主要是要控制工作、活動和應激狀態(tài)的心室率。房顫時心室率與房室結的有效不應期有關，因此，一般采用抑制房室結內傳導和延長其不應期的藥物，包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、洋地黃類和胺碘酮等藥物，更多推薦β受體阻滯劑或非二氫吡啶類的鈣拮抗劑（地爾硫卓和維拉帕米）。β受體阻滯劑長期口服安全，可以降低交感神經張力，控制運動時快心室率的效果比地高辛好，而且β受體阻滯劑和地高辛合用控制心室率的效果優(yōu)于單獨使用。但是心衰未得到控制的患者，β受體阻滯劑要慎用。鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫卓也是房顫時控制心室率常用的一線藥物，急癥情況下靜脈注射療效迅速，尤其是當房顫伴有快速心室率合并心肌缺血，或是合并哮喘、慢性阻塞性肺病不能使用β受體阻滯劑、洋地黃類藥物時，地爾硫卓可作為控制心室率的首選用藥。合并有預激綜合征的房顫患者，禁用洋地黃、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑。對這類患者，應立即進行直流電復律。對血流動力學尚穩(wěn)定者，可采用普羅帕酮或胺碘酮靜脈注射。

［1］ Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke： the Framingham Study. Stroke， 1991， 22： 983-988.

［2］ 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation： An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J, 2012,33：2719-2747.

［3］ 郭繼鴻，張海澄. 伊布利特臨床應用中國專家共識(2010). 中國心臟起搏與心電生理雜志,2011,25：1-11.

［4］ Kirchhof P, Andresen D, Bosch R, et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation(Flec-SL)： a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet ,2012,380：238-246.

［5］ Ahmed S, Rienstra M, Crijns HJ, et al. CONVERT investigators.Continuous vs. episodic prophylactic treatment with amiodarone for the prevention of atrial fibrillation： a randomized trial. JAMA,2008,300：1784-1792.

［6］ Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. ATHENA Investigators.Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med,2009,360：668-678.

［7］ Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. PALLAS Investigators.Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med,2011,365：2268-2276.

［8］ Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med,2010,362：1363-1373.

——待續(xù)——