郝 敏 綜述 林 青審校

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科(100050)

緊急避孕是指在無避孕或覺察到避孕措施失誤的情況下，于幾小時或幾天內(nèi)立即采用的防止意外妊娠的補救措施。我國每年人工流產(chǎn)中約50%是未采用避孕措施或者是能覺察到的避孕失誤［1］。為了防止意外妊娠、降低人工流產(chǎn)率和保護婦女身心健康，采取安全、可靠的緊急避孕，對無保護性生活或避孕失敗進行補救是必要和有效的。緊急避孕的臨床研究已有40多年的歷史，但其方法和安全性仍在探索中，尋找更有效、不良反應更小的緊急避孕藥物和方法一直是計劃生育和生殖領域的研究熱點。本文回顧了經(jīng)典的緊急避孕方法，同時對新近研究的緊急避孕方法進行綜述。

1 經(jīng)典的緊急避孕方法

目前美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)認證使用的緊急避孕方法包括甾體激素類藥物、米非司酮及放置含銅宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)。

1.1 概述

1.1.1 甾體激素類藥物①Yuzpe法:Yuzpe配方的每次劑量為炔雌醇(EE)0.1mg+左炔諾孕酮(LNG)0.5mg。我國目前尚無Yuzpe方案的商品用于緊急避孕。②LNG:是一種合成的孕激素。LNG方案有兩種，雙劑量方案為每次一片，每片含LNG 0.75mg，共服2次，于性生活72h內(nèi)服1次，間隔12h重復一次;單劑量方案為1.5mg一次服用。Von Hertzen等［2］的研究顯示，雙劑量LNG方案與單劑量LNG方案總失敗率分別為1.77%和1.47%，方法失敗率分別為1.24%和1.37%，兩種方案總失敗率及方法失敗率差異均未見統(tǒng)計學意義。不良反應以點滴出血、惡心和乳房發(fā)脹為常見，月經(jīng)延遲、嘔吐、頭痛等較少，兩種方案不良反應發(fā)生率亦未見統(tǒng)計學差異。其作用機理隨用藥時間不同而異，排卵前用藥可抑制卵泡生長發(fā)育，抑制排卵或使排卵延遲;排卵后用藥主要作用于子宮內(nèi)膜，干擾孕卵著床。LNG還能使宮頸黏液變稠而阻礙精子穿透。

1.1.2 米非司酮米非司酮是一種炔諾酮衍生物，與孕酮受體具有極強的親和力，可競爭性抑制孕激素的作用，通過抗孕激素作用使子宮內(nèi)膜的蛻膜化無法維持，誘導子宮內(nèi)膜腺體變性，導致內(nèi)膜與著床不同步，從而使受精卵不能著床［3］。性交后72h內(nèi)小劑量單次口服米非司酮10mg、25mg作為緊急避孕藥使用，效果肯定。謝慧恒等［4］研究顯示，米非司酮25mg和10mg的避孕成功率分別為86.6%和88.3%，組間比較差異無顯著性(χ2=2.75，P＞0.05)。米非司酮用于緊急避孕的不良反應一般是在服藥當天或次日有輕度惡心、頭暈、輕微下腹痛等。且因作用機制關系，會致相當比例(9% ～18%)用藥婦女的下次行經(jīng)時間延后5d以上［5］。

1.1.3 含銅IUD1976年 Lippes等［6］首次報道TCu200 IUD于性交后5d內(nèi)使用，有很好的避孕效果。1996年VanLook匯總國外文獻8 400余例含銅IUD緊急避孕的效果，失敗率僅為0.1%［7］。近期的研究表明其主要作用機制在于阻止受精，包括以下3方面:①抑制精子游走和精子功能;②破壞受精過程;③阻礙著床［8］。含銅IUD特別適于希望長期避孕且無放置IUD禁忌證的婦女，而不適用于青春期少女、未產(chǎn)婦和性傳播疾病高危人群。

1.2 各種方法的比較

世界衛(wèi)生組織的資料證實，緊急避孕藥物的臨床效果與用藥時間密切相關，無保護性性交后越早用藥，避免意外妊娠的效果越好。由于是在無保護的性交后偶爾使用，所以一般無絕對用藥禁忌。但是有血栓性疾病、嚴重偏頭痛、異位妊娠等病史者應慎用Yuzpe法。3種藥物的主要副作用為胃腸道反應，發(fā)生率以Yuzpe法最高、LNG次之、米非司酮最低。進食后服藥非但不影響臨床效果，還可緩解胃腸道反應［1］。

Cheng等［9］于2008年收集了2006年12月以前發(fā)表的所有隨機比較的緊急避孕臨床試驗，并且進行了嚴格的質(zhì)量評估，符合納入標準的臨床試驗共81個(45 842例婦女)，絕大多數(shù)的研究(70/81)是在中國進行的。通過RevMan 4軟件對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。該研究認為，米非司酮和LNG較Yuzpe法更有效、更容易耐受;含銅IUD也是有效的緊急避孕方法，并且適于需要長期避孕者。通過meta分析，結果顯示1.5mg LNG單次口服與0.75mg LNG兩次口服避孕成功率無顯著性差異(RR:0.84;95%CI:0.53～1.33);中劑量(25～50mg)米非司酮的緊急避孕效果優(yōu)于LNG(RR:0.64;95%CI:0.45～0.92);低劑量(＜25mg)米非司酮的緊急避孕效果亦優(yōu)于LNG(RR:0.70;95%CI:0.50～0.98);中劑量米非司酮緊急避孕效果稍優(yōu)于低劑量米非司酮(RR:0.73;95%CI:0.55～0.97)，但是，中劑量組更易導致出血(RR:1.85，95%CI:1.55～2.20)和月經(jīng)周期延長(RR:1.28;95%CI:1.11～1.47)。該研究同時顯示，在各種緊急避孕藥的臨床試驗中都沒有發(fā)生嚴重不良反應，LNG和Yuzpe法用藥后月經(jīng)可能提前，米非司酮用藥后月經(jīng)延遲的發(fā)生率稍高，并且與用藥劑量有關。

2 新型緊急避孕藥的研究

2.1 埃拉(Ella)

2010年8月13日，美國FDA批準了商品名為Ella的新分子實體緊急避孕藥，其藥品名稱為ulipristal acetate，為一種醋酸鹽。Ella是黃體酮受體阻斷劑/拮抗劑，其主要作用是抑制或延遲女性排卵。Ella的藥效依賴于月經(jīng)周期中給藥的時間。在卵泡中期給藥產(chǎn)生抑制濾泡生成和減低雌二醇濃度的作用，在黃體生成激素(LH)峰時給藥可延遲卵泡破裂5～9d［10］，黃體早期階段雖不能明顯延遲內(nèi)膜成熟，但可使內(nèi)膜厚度減小0.6±2.2mm［11］。

該緊急避孕藥片可在無保護性生活后120h內(nèi)(5d)單次口服30mg，月經(jīng)周期內(nèi)任何時間均可服用本品［12］。Ella最常見的不良反應包括腹痛、頭痛、惡心、痛經(jīng)、疲勞和頭暈等，但程度均為輕至中度，且發(fā)生率與LNG方案相似［13］。另外，Ella也會使部分用藥婦女的下次行經(jīng)時間發(fā)生顯著變化?？偟膩碚f，Ella治療婦女的下次行經(jīng)時間較預期日期平均延后2.9d，其中19% 延后 ＞7d，另有6%提前 ＞7d［14］，但經(jīng)血量均無顯著變化。對緊急避孕失敗婦女的隨訪還發(fā)現(xiàn)，Ella對妊娠過程及胎兒發(fā)育均沒有不利影響［15］。

對Ella用于緊急避孕的兩項隨機、對照試驗的meta分析顯示:在無保護性交后24h內(nèi)用藥，Ella組婦女的妊娠風險較LNG方案組低65%;在無保護性交后72h內(nèi)用藥，Ella組婦女的妊娠風險較LNG方案組低42%;在無保護性交后120h內(nèi)用藥，Ella組婦女的妊娠風險較LNG方案組低45%［16，17］。另外一項隨機雙盲的病例對照試驗顯示，當卵泡直徑≥18mm時，口服Ella 30mg可延遲卵泡破裂至少5d，甚至LH值開始升高時口服均有效，而此時經(jīng)典的緊急避孕藥LNG已無效［18］。

Ella不僅是迄今全球范圍內(nèi)唯一一個獲準在無保護性交后120h內(nèi)使用的緊急避孕藥，且臨床數(shù)據(jù)已證實其在無保護性交后各時段內(nèi)用藥的緊急避孕療效顯著優(yōu)于LNG方案，而不良反應及發(fā)生率卻與LNG方案相似。Ella的主要缺陷是會致使相當比例用藥婦女的下次行經(jīng)時間明顯延后，使這些婦女不能及時作出自己是否已經(jīng)成功緊急避孕的判斷，由此產(chǎn)生焦慮等精神方面的不良影響。更適宜用于追求更高避孕療效或因某種原因未能盡早(如＞72h)服藥的無保護性交婦女緊急避孕。

2.2 美洛昔康

美洛昔康為一種非甾體抗炎藥，能選擇性抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)。正常生理情況下，卵巢、子宮均存在大量COX-2，體內(nèi)COX-2參與合成的前列環(huán)素、前列腺素E在受精、卵裂、胚囊植入過程中發(fā)揮重要作用，能夠啟動和維持產(chǎn)程，缺乏COX-2則會出現(xiàn)多種生殖障礙。已有多項動物實驗證實，非甾體抗炎藥可阻斷前列腺素的合成，進而抑制排卵，還有類似于未破裂黃素化卵泡綜合征的效應［19，20］。美洛昔康在許多國家被歸為非處方藥物，用于短期緊急避孕，較甾體類激素價廉，且不良反應輕，主要為下腹痛、腹脹、皮膚潮紅［21～23］。劉光先［24］對美洛昔康避孕效果的系統(tǒng)評價顯示，在預期排卵前3d始每日口服美洛昔康30mg，連續(xù)5d可用于緊急避孕。美洛昔康可增大優(yōu)勢卵泡直徑，延遲女性排卵時間(≥5d)，提示其用于避孕有效;同時，試驗組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，試驗組與對照組總不良反應率的差異無統(tǒng)計學意義，且美洛昔康引起的排卵延遲在下一個周期可恢復，說明其用于緊急避孕較安全。但目前美洛昔康對排卵影響的臨床試驗數(shù)量少，尚需更多的臨床大樣本隨機對照試驗，以進一步證實美洛昔康用于緊急避孕的機理、最佳劑量及其與傳統(tǒng)甾體避孕藥相比的優(yōu)、劣勢。

2.3 LNG腸溶片

LNG腸溶片是LNG口服片的改進配方，經(jīng)腸道溶解吸收，減少了惡心、嘔吐的副反應。Zhao等［25］進行的LNG腸溶片藥代動力學研究顯示，盡管腸溶片血漿濃度達峰時間明顯晚于口服片(腸溶片為3.4h，而口服片為1.8h)，但兩者藥效相等。Chen等［26］對LNG腸溶片作為非處方用緊急避孕藥進行的IV期臨床試驗顯示，LNG腸溶片的避孕有效率為95.3%，失敗率為0.2%。7.1%受試者出現(xiàn)至少一種不良反應(包括惡心、嘔吐、陰道出血、頭痛頭暈、口干、一過性胸悶、下腹痛、食欲缺乏、皮疹以及疲勞感)。4.2%受試者常于用藥60min內(nèi)出現(xiàn)輕微惡心，2.0%于用藥3d內(nèi)出現(xiàn)陰道點滴出血，僅0.2%有嘔吐不適，但無嚴重不良反應發(fā)生。此研究認為LNG腸溶片是一種有效、安全、可耐受的非處方用緊急避孕藥，但是，仍需進行隨機對照試驗進一步比較口服片和腸溶片的效果和不良反應。

綜上所述，適宜的緊急避孕方法可安全有效地防止意外妊娠，但仍應注意緊急避孕藥只是緊急時的臨時補救措施，對婦女的保護均僅為一次性的，不能夠經(jīng)常、反復使用，更不能用它來替代常規(guī)避孕方法。

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