劉 麗 王 業(yè) 胡 越

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱150040）

造成輸卵管妊娠相關(guān)因子的表達(dá)

劉 麗 王 業(yè) 胡 越

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱150040）

介紹在輸卵管妊娠母胎界面中MMP-9，TIMP-1，上皮性鈣粘蛋白，微管蛋白在輸卵管中的表達(dá)；以及MMP-9，TIMP-1，上皮性鈣粘蛋白，微管蛋白與輸卵管妊娠發(fā)生的關(guān)系；進(jìn)一步研究它們與妊娠的關(guān)系，可望為避孕及不孕癥的治療提供新的途徑。

輸卵管妊娠；MMP-9；TIMP-1；上皮性鈣粘蛋白；微管蛋白

異位妊娠是發(fā)生于子宮體腔外的妊娠，其中以輸卵管妊娠最為多見(jiàn)，約占所有異位妊娠的95%［1］。尤其以輸卵管的壺腹部多見(jiàn)。輸卵管妊娠是常見(jiàn)的病理妊娠，也是臨床上常見(jiàn)的婦產(chǎn)科急腹癥，輸卵管具有著適宜于胚泡著床的結(jié)構(gòu)，并可表達(dá)“著床窗”期一些特異分子，這是妊娠發(fā)生的基礎(chǔ)；同時(shí)胚胎經(jīng)此通道向子宮輸送時(shí)，輸卵管病理狀況所導(dǎo)致的胚泡滯留也使妊娠成為可能。近年來(lái)，對(duì)于輸卵管妊娠母胎界面上的植入相關(guān)分子的表達(dá)也有所研究。

1 MMP-9與TIMP-1

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組結(jié)構(gòu)中含有Zn2+跟Ca2+的蛋白酶家族，它在結(jié)構(gòu)上具有極大的同源性?；|(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制物（TIMPs）是MMPs活性的特異性抑制劑，可與MMPs的酶原活化的形式相結(jié)合，常由分泌MMPs的同一細(xì)胞合成。MMPs參與體內(nèi)許多的生理過(guò)程，如胚胎發(fā)育，傷口愈合，產(chǎn)后子宮復(fù)舊，排卵，炎癥反應(yīng)，以及子宮內(nèi)膜的周期變化［2-3］。同時(shí)MMPs也與許多病理過(guò)程相關(guān)。

透明帶的變薄跟消失是胚泡植入的條件，任何原因引起透明帶提前溶解，干擾受精卵發(fā)育，都可導(dǎo)致受精卵提前著床于輸卵管。透明帶是一種含糖蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)（extracell matrix，ECM），基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解跟重塑的主要酶類。胚泡植入子宮內(nèi)膜的過(guò)程十分類似腫瘤細(xì)胞的行為，與基質(zhì)成分的水解及一系列基底膜穿越有明顯關(guān)系，而這些基底膜的主要成分都是MMPs的作用底物。MMPs活性的特異性抑制劑是基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制物（Tissue inhibitorsof metalloproteinases，TIMPs），常由分泌MMPs的同一細(xì)胞合成，可與MMPs的酶原活性形式相結(jié)合，在正常情況下MMPs和TIMPs維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。MMPs可由機(jī)體多種基質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞合成分泌，MMP-9部分來(lái)源于滋養(yǎng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、癌細(xì)胞等。巨噬細(xì)胞能合成分泌幾種MMPs，包括MMP-9、-2、-13、-14，中性粒細(xì)胞也能合成分泌幾種MMPs，包括MMP-9、-8。慢性輸卵管炎是輸卵管妊娠最常見(jiàn)的原因，在輸卵管炎癥局部聚集大量中性粒細(xì)胞跟巨噬細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞能分泌MMP-9，而TIMP-1可與活化MMP-9形成1∶1復(fù)合體來(lái)作為腫瘤轉(zhuǎn)移阻抑基因。有實(shí)驗(yàn)顯示MMP-9在輸卵管妊娠的輸卵管黏膜上皮細(xì)胞的表達(dá)明顯強(qiáng)于正常輸卵管組和宮內(nèi)早孕輸卵管組，其差異有顯著意義，而TIMP-1表達(dá)強(qiáng)度則正好相反。

2 上皮性鈣黏蛋白

上皮性鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）為Ca2+依賴性單鏈跨膜糖蛋白，主要分布在上皮細(xì)胞表面，介導(dǎo)同種細(xì)胞之間的黏附，參與形成和維護(hù)正常細(xì)胞間的連接。E-cad與生殖事件有密切聯(lián)系，圍著床期胚胎與子宮內(nèi)膜的E-cad參與了胚胎著床［4-6］。E-cad主要功能是介導(dǎo)特異性粘附。輸卵管妊娠是受精卵異常種植在輸卵管黏膜，涉及到輸卵管上皮細(xì)胞黏附分子異常表達(dá)，輸卵管黏膜上皮主要由纖毛細(xì)胞及分泌細(xì)胞組成。受精卵植入輸卵管發(fā)生是復(fù)雜事件。有文獻(xiàn)資料表明，種植部位組E-cad的mRNA跟蛋白表達(dá)水平顯著低于非種植部位組，提示種植部位黏膜上皮轉(zhuǎn)錄及表達(dá)E-cad的能力下降，使得上皮細(xì)胞之間的黏附作用減弱，細(xì)胞之間排列變得疏松，從而導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞容易移動(dòng)跟侵潤(rùn)，發(fā)生胚胎植入。既往有研究顯示，E-cad具有抑制腫瘤細(xì)胞侵襲的作用，若E-cad基因相關(guān)染色體雜合性缺失或是突變時(shí)，E-cad介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附性降低，引起細(xì)胞極性紊亂跟組織結(jié)構(gòu)破壞，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲作用減弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲。胚胎的植入跟腫瘤侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移有一定的相似性，故此，在種植部位E-cad的低表達(dá)水平，它參與輸卵管妊娠發(fā)生的機(jī)制可能與腫瘤侵潤(rùn)的相似。E-cad與輸卵管妊娠發(fā)生可能有著密切聯(lián)系。

3 微管蛋白

微管（microtubule）是細(xì)胞骨架的組成部分之一，是真核細(xì)胞所獨(dú)有跟普遍存在的結(jié)構(gòu)，多存在于細(xì)胞質(zhì)中，是鞭毛、纖毛等中心粒的組成部分，也是運(yùn)動(dòng)性器官的組成部分。微管蛋白分子量約為120KD，由兩個(gè)亞基，即α-微管蛋白（α-tubu-lin）跟β-微管蛋白（β-tubulin）組成。α跟β連接在一起形成二聚體，由它螺旋盤繞裝置成微管壁，13個(gè)二聚體構(gòu)成一周。微管廣泛存在于各種細(xì)胞中，對(duì)細(xì)胞有明顯的定形和支持作用，被認(rèn)為是細(xì)胞主要“骨骼”。正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的形態(tài)變化取決于細(xì)胞骨架通過(guò)粘附受體跟細(xì)胞外基質(zhì)的物理作用。細(xì)胞骨架跟細(xì)胞外基質(zhì)連接的丟失，細(xì)胞的粘附力下降，跨膜物理力受到破壞，細(xì)胞形狀跟生長(zhǎng)之間失去關(guān)聯(lián)。近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞中微管的結(jié)構(gòu)、數(shù)量、排列方式都發(fā)生了明顯改變，并認(rèn)為這些改變跟惡性腫瘤的發(fā)生及其轉(zhuǎn)移能力、發(fā)展的增加有密切關(guān)系。胚泡植入與腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有著相似性。但輸卵管妊娠是胚泡異位植入。β-tubulin是組成微管的主要成分。熊國(guó)平等研究指出：β-tubulin在正常輸卵管組織中的表達(dá)與月經(jīng)周期有一定的聯(lián)系。分泌期β-tubulin的表達(dá)比增生期表達(dá)量增加，但妊娠輸卵管組織中β-tubulin的表達(dá)跟分泌期減弱。輸卵管上皮由纖毛細(xì)胞跟分泌細(xì)胞構(gòu)成，纖毛細(xì)胞的纖毛向子宮方向擺動(dòng)，可將卵推向子宮，分泌細(xì)胞的分泌物構(gòu)成輸卵管液，可營(yíng)養(yǎng)卵、輔助卵的運(yùn)行。輸卵管上皮受卵巢激素的作用而出現(xiàn)周期性變化，兩種細(xì)胞都在卵巢排卵前后最為活躍，表現(xiàn)為分泌細(xì)胞分泌功能旺盛，纖毛細(xì)胞變高，纖毛增多。這對(duì)配子跟胚泡在輸卵管中的運(yùn)送起著重要的作用。微管作為細(xì)胞的骨架成分，參與構(gòu)成細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞支架、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和分化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此我們推測(cè)分泌期輸卵管上皮細(xì)胞β-tubulin的表達(dá)比增生期增強(qiáng)，這與分泌期輸卵管上皮細(xì)胞最為活躍的分裂跟分泌活動(dòng)有關(guān)；微管是纖毛的主要成分，此期微管蛋白表達(dá)增強(qiáng)，可能跟纖毛的擺動(dòng)輸送配子有關(guān)。平滑肌中微管蛋白的表達(dá)在分泌期增強(qiáng)，這跟輸卵管在分泌期運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)以運(yùn)送配子跟胚泡有關(guān)。由于激素或其他細(xì)胞因子分泌紊亂，通過(guò)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制或其他機(jī)制，導(dǎo)致分泌期輸卵管組織上述成分中β-tubuli表達(dá)減弱，使微管裝配失衡，輸卵管組織的正常有序的活動(dòng)發(fā)生紊亂，從而可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)生輸卵管妊娠：分泌細(xì)胞的分泌活動(dòng)抑制纖毛細(xì)胞的纖毛活動(dòng)，分泌障礙使輸卵管液的量及成分發(fā)生改變而影響配子及胚泡的營(yíng)養(yǎng)發(fā)育和運(yùn)送；纖毛的擺動(dòng)減弱，對(duì)胚泡的運(yùn)送障礙；平滑肌運(yùn)動(dòng)的減弱，使胚泡滯留于輸卵管；另外上皮細(xì)胞的剛性降低；細(xì)胞變圓，有低粘附性，更易于在組織中移動(dòng)，使胚胎易于浸入上皮著床，從而發(fā)生輸卵管妊娠。

綜上所述，在妊娠期可能由于母體某些激素分泌紊亂，或是某些細(xì)胞因子分泌紊亂，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制使得輸卵管上皮表達(dá)β-tubulin減少，使輸卵管上皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細(xì)胞變型，上皮連接疏松，上皮重建，便于胚泡植入；另外輸卵管平滑肌跟纖毛的微管減少使平滑肌及纖毛的運(yùn)動(dòng)減弱，使胚泡滯留于輸卵管，從而發(fā)生異位妊娠。

綜上所述，MMP-9，TIMP-1，上皮性鈣粘蛋白，微管蛋白的改變可能是造成輸卵管妊娠的原因之一。進(jìn)一步研究它們與妊娠的關(guān)系，可望為避孕及不孕癥的治療提供新的途徑。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2013.02.068

：1672-2779（2013）-02-0101-02

張文娟

2012-12-21）