李家林 王 玉

（1.銅陵職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽銅陵244000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥230022）

從迷走神經(jīng)刺激治療癲癇探討三叉神經(jīng)刺激治療癲癇的科學(xué)基礎(chǔ)

李家林1王 玉2

（1.銅陵職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽銅陵244000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥230022）

對抗癲癇藥治療無效，又不能準(zhǔn)確定位癇灶和手術(shù)切除治療的癲癇病人，采用迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）可以取得良好效果，且已經(jīng)成為一種常規(guī)的輔助治療手段。通過該手段探討三叉神經(jīng)刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治療癲癇的科學(xué)基礎(chǔ)。

癲癇；迷走神經(jīng)刺激；三叉神經(jīng)刺激

癲癇（EP）是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，發(fā)病率為0.5-2%，這其中又有20-40%對抗癲癇藥物、心理干預(yù)或手術(shù)切除無明顯反應(yīng)[1]，這就要求尋求其它的慢性頑固性癲癇的治療手段。在過去的30年中，通過電刺激神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位來控制癲癇的發(fā)作，已經(jīng)在臨床應(yīng)用，并取得了不同程度的臨床效果。神經(jīng)電刺激是將神經(jīng)控制輔助（neuro cybernetic prosthesis，NCP）系統(tǒng)的電極放置于神經(jīng)組織支配領(lǐng)域進(jìn)行刺激的一種操作手段，以達(dá)到改善病理狀態(tài)或臨床癥狀甚至達(dá)到治愈的效果。NCP系統(tǒng)間歇性迷走神經(jīng)刺激對于經(jīng)適當(dāng)?shù)目拱d癇藥治療無效，又不能準(zhǔn)確定位癇灶和手術(shù)切除治療的癲癇病人，無疑開辟了一個(gè)新的、非藥物治療癲癇的方法。VNS是研究得比較多且技術(shù)相對成熟的一種治療方法，采用該方法治療藥物難治性癲癇可以取得良好效果，且已經(jīng)成為一種常規(guī)的輔助治療手段。三叉神經(jīng)刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治療癲癇雖然還處于初級階段，但是研究結(jié)果令人鼓舞。

1.迷走神經(jīng)和VNS

1.1 迷走神經(jīng)解剖學(xué)

迷走神經(jīng)是行程最長、分布范圍最廣的一對腦神經(jīng)，由副交感纖維、一般內(nèi)臟感覺纖維、一般軀體感覺纖維和特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維組成，其中傳入纖維成分占迷走神經(jīng)纖維的80%，將頭，頸，喉和胃等的信息傳遞到大腦，大部分傳入纖維止于孤束核（NTS），小部分止于三叉神經(jīng)脊束核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和疑核等核團(tuán)結(jié)構(gòu)，并通過孤束核向臂旁核、藍(lán)斑核、中縫核以及丘腦、邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)進(jìn)行投射，形成廣泛的纖維聯(lián)系[2]。迷走神經(jīng)分布和投射的這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)，正是其執(zhí)行生理功能和電刺激時(shí)起抗癲癇作用的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。

1.2 迷走神經(jīng)刺激(VNS)

自1988年P(guān)enry[3]等首次在臨床應(yīng)用VNS治療頑固性癲癇并取得了滿意的效果后，VNS在臨床上的應(yīng)用越來越受到重視。1997年，美國FDA正式批準(zhǔn)VNS可以作為成人和l2歲以上青少年頑固性癲癇部分發(fā)作的輔助治療方法，并在歐美國家廣泛普及[4]。自1997年至今，全球范圍內(nèi)大約有50 000例癲癇患者接受了VNS手術(shù)治療[5]，在中國也有一些相關(guān)臨床應(yīng)用VNS的病例報(bào)道。VNS刺激器多選用NCP型，該裝置主要由發(fā)生器和電極導(dǎo)線組成。植入式是在病人全麻下，甲狀軟骨左側(cè)做3cm橫切口，逐層分離，暴露并游離左迷走神經(jīng)干，將螺旋刺激電極纏繞于左迷走神經(jīng)干上，在左腋前線上端做7 cm縱切口，在皮下于胸大肌淺筋膜間游離，形成一囊袋，利用皮下通條將刺激電極的尾線與刺激器連接固定。檢測VNS系統(tǒng)組件正常后，縫合頸、胸部切口。依其刺激條件的不同又分為高頻和低頻刺激器兩種。經(jīng)皮間接刺激迷走神經(jīng)，是將板狀電極置于左側(cè)胸鎖乳突肌前緣下2/3迷走神經(jīng)體表投影區(qū)進(jìn)行刺激。黨雷[6]等研究采用經(jīng)皮間接刺激左側(cè)迷走神經(jīng)的方法，對臨床上不同類型的癲癇持續(xù)狀態(tài)進(jìn)行療效觀察，結(jié)果12例不同類型癲癇持續(xù)狀態(tài)的病人，10例發(fā)作得到完全控制，2例得到基本控制，其完全控制率為83.3%，有效率為100%，收到了滿意的效果。從而證實(shí)選擇適當(dāng)?shù)拇碳?shù),經(jīng)皮間接刺激左側(cè)迷走神經(jīng)對治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性。

1.3 VNS的調(diào)控機(jī)制

VNS產(chǎn)生抗癲癇效應(yīng)的機(jī)制目前尚不清楚。Marrosu[7]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用VNS治療一年且有效的癲癇患者，其海馬區(qū)γ-氨基丁酸a受體（GABAaR）較VNS治療無效的患者和對照組明顯上調(diào)。因此，他們推測認(rèn)為VNS的抗癲癇機(jī)制可能與海馬區(qū)的GABAaR上調(diào)有關(guān)。Narayanan[8]應(yīng)用功能性MRI證實(shí)：VNS可以使雙側(cè)丘腦、島葉、一側(cè)基底核、中央后回等部位的血流增加，說明腦血流變化與癲癇發(fā)作頻率減少有顯著相關(guān)性。目前公認(rèn)的假說為“直接聯(lián)系理論”和“遞質(zhì)學(xué)說”[9]，前者認(rèn)為經(jīng)由迷走神經(jīng)纖維傳人的電刺激信號通過激活藍(lán)斑核、孤束核及其他相關(guān)結(jié)構(gòu)，如丘腦杏仁核、海馬、丘腦、島葉皮質(zhì)等，使癲癇發(fā)作閾值升高。其中藍(lán)斑核可能是VNS信息傳遞的中繼站，藍(lán)斑核傳出纖維投射到NTS及臂旁內(nèi)側(cè)核等[10]，參與介導(dǎo)VNS的抗癲癇作用；VNS時(shí)，興奮藍(lán)斑核的神經(jīng)元，使腦內(nèi)去甲腎上腺素（NA）釋放量增加，特別是海馬內(nèi)NA含量增加，從而發(fā)揮抗癲癇作用。藍(lán)斑核的損傷可使VNS的抗癲癇作用明顯下降，同時(shí)激活藍(lán)斑核或給予擬去甲腎上腺素類藥物將可能增強(qiáng)VNS的抗癲癇作用[11]。后者提出VNS是通過增加γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性遞質(zhì)和（或）減少谷氨酸(glutamate,Glu)等興奮性遞質(zhì)而發(fā)揮抗癲癇作用?？蒲腥藛T也在神經(jīng)解剖學(xué)、電生理學(xué)、生化學(xué)、分子生物學(xué)、功能神經(jīng)影像學(xué)等方面進(jìn)行了研究論證，遺憾的是，其作用機(jī)理仍不明了。迷走神經(jīng)刺激術(shù)中常見的副作用主要有咳嗽、聲音嘶啞、呼吸困難、疼痛、感覺的異常、頭痛等。這些副作用在刺激參數(shù)變化，尤其在降低脈寬時(shí)較常出現(xiàn)；較少見較嚴(yán)重的并發(fā)癥，如面肌麻痹、胸鎖乳突肌痙攣、短暫性的心動(dòng)過緩或心搏暫停等。輕微癥狀通過調(diào)節(jié)刺激參數(shù)多數(shù)可以得到緩解，而且隨治療時(shí)間延長癥狀會逐漸減少[13]。相對于傳統(tǒng)藥物治療或其它治療方法無效的頑固性癲癇，VNS是一種可選的治療方法。

2．三叉神經(jīng)和TNS

2.1 三叉神經(jīng)解剖學(xué)

三叉神經(jīng)為混合性神經(jīng)，含有一般軀體感覺纖維和特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維，由腦橋基底部與腦橋臂交界處出腦，在顳骨巖部尖端的三叉神經(jīng)壓跡處形成三叉神經(jīng)節(jié)，此節(jié)為硬腦膜所包裹。軀體感覺纖維的胞體位于三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)，其中樞突聚集成粗大的三叉神經(jīng)感覺根，其周圍突組成三叉神經(jīng)三大分支，即眼神經(jīng)、上頜神經(jīng)和下頜神經(jīng)三支，分別經(jīng)眶上裂、圓孔、卵圓孔出顱，穿行于面部各腔、窩中，運(yùn)動(dòng)纖維僅含于下頜神經(jīng)中，支配咀嚼肌和與吞咽運(yùn)動(dòng)有關(guān)的肌肉；感覺纖維除分布于面深部的各種結(jié)構(gòu)外，還形成皮支，分布于相應(yīng)區(qū)域的皮膚，主要有：（1）眶上神經(jīng)為眼神經(jīng)的末支，由眶上孔穿出至皮下，分布于額前部的皮膚。（2）眶下神經(jīng)為上頜神經(jīng)的末支，由眶下孔穿出，分布于下瞼、鼻背外側(cè)及上唇的皮膚。（3）頦神經(jīng)為下頜神經(jīng)的末支，由頦孔穿出，分布于下唇及頦部的皮膚。（4）耳顳神經(jīng)為下頜神經(jīng)的分支，由腮腺上緣穿出，在外耳門前方上行，與顳淺動(dòng)、靜脈伴行，分布于顳部皮膚，并分出小支布于腮腺。特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維組成內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)根，位于感覺根下內(nèi)側(cè)，后進(jìn)入下頜神經(jīng)，經(jīng)卵圓孔出顱。接受三叉神經(jīng)感覺傳入沖動(dòng)的三叉神經(jīng)脊束核(spinal trigeminal nucleus,VSP)同樣具有傳出纖維終止于孤束核和藍(lán)斑[14]。且三叉神經(jīng)來源與內(nèi)臟來源投射到NTS都有不同程度的重疊，最顯著的重疊區(qū)于極間亞核吻極稍尾方平面的NTS，其它部位也有程度不同,來源各異的重疊[15]。這些復(fù)雜的投射和重疊可能是電刺激時(shí)起抗癲癇作用的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 三叉神經(jīng)刺激(TNS)

三叉神經(jīng)電刺激大部分用于偏頭痛的治療，對癲癇的研究很少。Fanselow[16]等發(fā)現(xiàn)TNS能夠減少癲癇大鼠的癲癇發(fā)作，通過對PTZ致癇大鼠的三叉神經(jīng)眶下支植入性電刺激，發(fā)現(xiàn)給予頻率333Hz、電流7～11mA和波寬0.5ms的持續(xù)刺激，或電流9mA、波寬0.5ms、頻率50～333Hz的持續(xù)刺激，癲癇發(fā)作顯著減少。單側(cè)刺激能夠使癲癇發(fā)作減少＞78%，連續(xù)的雙側(cè)刺激更有效。DeGiorgio[17]等對2例難治性癲癇患者進(jìn)行了4周三叉神經(jīng)眼支電刺激治療并隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)1例患者癲癇發(fā)作減少39%，另1例患者癲癇發(fā)作減少76%；之后其又對7例難治性患者進(jìn)行了TNS治療，其中有57%的患者癲癇發(fā)作減少＞50%[18]，且長期的高頻刺激比低頻刺激更有效[19]。這些研究提示TNS對癲癇發(fā)作和(或)癇樣放電具有抑制作用，而且對癲癇發(fā)生可能也有預(yù)防作用。本課題組研究發(fā)現(xiàn)[20]，經(jīng)皮給予大鼠TNS預(yù)處理后，14 d和28 d電刺激組大鼠癲癇發(fā)作程度上與其相應(yīng)對照組相比明顯減輕，發(fā)作級別較低，持續(xù)時(shí)間短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明排除大鼠個(gè)體差異外，電刺激預(yù)處理對癲癇發(fā)作有一定的影響。

2.3 TNS的調(diào)控機(jī)制

雖然目前臨床研究發(fā)現(xiàn)TNS治療頑固性癲癇有效，但其具體的抗癲癇機(jī)制尚不清楚。迷走神經(jīng)電刺激可以激活孤束核和藍(lán)斑，后兩者的激活通過復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制顯著抑制皮層和海馬的神經(jīng)元放電及其泛化[21]，因此認(rèn)為迷走神經(jīng)電刺激的抗癲癇作用主要是通過孤束核和藍(lán)斑實(shí)現(xiàn)的。鑒于迷走神經(jīng)刺激與三叉神經(jīng)刺激有許多相似之處，三又神經(jīng)脊束核與藍(lán)斑核、孤束核有廣泛的聯(lián)系，而且藍(lán)斑與孤束核在VNS機(jī)制中的重要作用，因此推測TNS的抗癲癇機(jī)制可能與藍(lán)斑、孤束核有關(guān)。Fanselow[16]在解釋TNS的作用機(jī)制時(shí)也是借鑒了迷走神經(jīng)刺激的抗癲癇作用機(jī)制。電刺激時(shí)只要避開咀嚼運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)，不會產(chǎn)生明顯的副作用，而眼支和上頜支的刺激雖然有皮膚感覺異常，但只要經(jīng)過短暫的適應(yīng)過程一般不會產(chǎn)生不耐受的現(xiàn)象。相對于迷走神經(jīng)電刺激，三叉神經(jīng)電刺激不具有明顯的心血管、胃腸道和呼吸道等副作用，相對較安全。三叉神經(jīng)眼支和上頜支分布位置表淺，在皮下行走，刺激方法操作起來簡單易行。

到目前為止，三叉神經(jīng)電刺激治療癲癇的研究僅限于其有效性的確定。關(guān)于TNS抗癲癇作用的基本機(jī)制目前尚未見有任何報(bào)道。TNS治療癲癇還處于初級階段，在探明其作用機(jī)理方面有待深入的研究。較之VNS，TNS具有副作用少，無創(chuàng)，經(jīng)濟(jì)，雙側(cè)神經(jīng)同時(shí)刺激等優(yōu)點(diǎn)，有可能取代應(yīng)用較多的迷走神經(jīng)刺激，具有重大應(yīng)用意義和技術(shù)發(fā)展促進(jìn)意義。

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（責(zé)任編輯：朱友生）

R749.1+7

A

1671-752X（2013）01-0023-04

2013-01-14

李家林（1969-），男，安徽東至人，銅陵職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)系講師，主治醫(yī)師，碩士。

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81271444）。