布婭·米然別克，吳育連，康牧星

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院普外科，浙江 杭州 310009）

Vanin-1是一種廣泛分布于小鼠上皮組織中的具有泛酰巰基乙胺酶（pantetheinase）活性的胞外酶，由Aurrand－Lions等[1]于1996年在小鼠中首次發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)于血管周?chē)叵倩|(zhì)細(xì)胞的GPI錨定的細(xì)胞膜表面，并且參與骨髓細(xì)胞到胸腺歸巢的調(diào)控，其基因與表達(dá)的蛋白名稱(chēng)相同。人類(lèi)的重組人血管非炎性因子（VNN1）基因結(jié)構(gòu)與小鼠Vanin-1基因結(jié)構(gòu)基本相同，目前發(fā)現(xiàn)VNN1基因廣泛表達(dá)于脾臟、腎臟、皮膚、腦組織和血液中，并且隨著基因表達(dá)水平的上調(diào)或下調(diào)，調(diào)控著相關(guān)臟器疾病的發(fā)展并可影響其預(yù)后。Vanin-1/半胱胺（cysteamine）通路在炎癥的聚集和氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮的作用引起了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，成為目前研究的熱點(diǎn)。隨著對(duì)Vanin-1/VNN1研究的深入，以該基因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療將有可能逆轉(zhuǎn)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)展，成為治療或預(yù)防該類(lèi)疾病的關(guān)鍵因子。

1 Vanin-1/VNN-1的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 VNN-1的基因結(jié)構(gòu) 人類(lèi) VNN-1基因和小鼠Vanin-1基因的總氨基酸具有高度一致性。本文作者認(rèn)為：人類(lèi)的VNN-1基因相當(dāng)于小鼠Vanin-1基因。人類(lèi)VNN-1基因編碼定位于人類(lèi)6q23-q24染色體上[2]，編碼區(qū)cDNA包含3 844個(gè)核苷酸。Vanin-1基因從屬于泛酰巰基乙胺酶基因家族，其家族包括3個(gè)獨(dú)立的基因：Vanin-1/VNN1、GPI-80/VNN2和Vanin-3/VNN3，每個(gè)基因均由7個(gè)外顯子組成[3]。

1.2 Vanin-1/VNN1的蛋白結(jié)構(gòu) Vanin-1蛋白由513個(gè)核苷酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為54 000，有6個(gè)潛在的氨基末端的糖基化位點(diǎn)，其中幾個(gè)位點(diǎn)的糖基化參與了Vanin-1蛋白的重組[1]。Vanin-1基因表達(dá)的蛋白為泛酰巰基乙胺酶，并包含1個(gè)CN水解酶域，故從屬于CN水解酶家族和BTD/VNN亞族[2]，表現(xiàn)為分泌蛋白和膜通道蛋白。

1.3 Vanin-1/VNN1蛋白的功能 人VNN1蛋白和VNN2蛋白均是膜相關(guān)胞外酶，而VNN3是分泌酶。Vanin-1蛋白雖未顯示任何生物素酰胺酶活性，但卻控制了泛酰巰基乙胺酶的活動(dòng)，泛酰巰基乙胺酶水解酶水解泛酰巰基乙胺，產(chǎn)生維生素B5供機(jī)體回收。水解后的代謝產(chǎn)物之一為半胱胺（cysteamine），cystamine是cysteamine的氧化形式（二硫化物）[4]，最初被認(rèn)為是氧化應(yīng)激中有效的抗氧化劑[2]。

2 Vanin-1/VNN1參與調(diào)控氧化應(yīng)激的可能作用機(jī)制

2.1 Vanin-1/VNN1促進(jìn)炎癥因子的聚集、加劇氧化應(yīng)激反應(yīng) 目前，國(guó)內(nèi)外與Vanin-1功能相關(guān)的報(bào)道僅有不到40篇，多數(shù)研究均提示Vanin-1在多種疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著促炎因子釋放、致組織損傷的作用；Pitari等[5]發(fā)現(xiàn)：Vanin-1可間接減少體內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的合成從而造成機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力的減弱，也可直接通過(guò)其產(chǎn)物半胱胺（cysteamine）調(diào)節(jié)胞內(nèi)酶活性、機(jī)體應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Jansen等[6]通過(guò)qPCR檢驗(yàn)了不同組織上皮細(xì)胞中Vanin基因家族的表達(dá)發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因在肺、腎、肝臟和血液組織中呈高表達(dá)，Vanin-2在肺、脾臟和血液組織中呈高表達(dá)，Vanin-3在肺、肝臟和血液組織中呈高表達(dá)，其中Vanin-1和Vanin-3的高表達(dá)與銀屑病和過(guò)敏性皮炎有關(guān)聯(lián)，提示泛酰巰基乙胺酶活性的增加是炎性再生表皮分化過(guò)程中的組成部分。Berruyer等[7]發(fā)現(xiàn)：敲除Vanin-1基因后可明顯改善三硝基苯（TNBS）誘導(dǎo)的小鼠腸道損傷、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、快速進(jìn)展的惡病質(zhì)的死亡率，而這一保護(hù)途徑可被Vanin-1下游產(chǎn)物cystamine完全阻斷；細(xì)胞因子芯片分析結(jié)果提示：Vanin-1及其下游產(chǎn)物cystamine可促進(jìn)白介素-6（IL-6）、蜂毒肽（MP-1）、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）、9′-（1，3-苯基）二-9H-咔唑（MCP-9）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）等多種促炎因子的釋放，而在干擾Vanin-1表達(dá)的細(xì)胞株中即使給予白介素-1β（IL-1β）這一高效的促炎刺激因素，也未能引起MCP-1或MIP-2的表達(dá)水平增加。同時(shí)有研究結(jié)果顯示：Vanin-1－/－小鼠在外源性氧化應(yīng)激等損傷作用下，體內(nèi)γ谷氨酸半胱氨酸合成酶活性增強(qiáng)、GSH水平升高，促炎細(xì)胞因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和COX2表達(dá)水平均明顯降低，多種器官及組織凋亡減少及炎癥反應(yīng)減輕，提示Vanin-1可以阻斷GSH的抗應(yīng)激作用。Vanin-1表達(dá)在腸上皮細(xì)胞中，其缺乏將限制腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥信號(hào)。Pouyet等[8]發(fā)現(xiàn)：腸上皮細(xì)胞參與炎癥導(dǎo)致的腸道腫瘤的增殖，在此過(guò)程中Vanin-1是一個(gè)關(guān)鍵的作用因子，Vanin-1的缺乏將下調(diào)上皮細(xì)胞中的炎癥通路，從而限制腫瘤的增長(zhǎng)，因此調(diào)節(jié)泛酰巰基乙胺酶的活性有可能是一個(gè)新興的控制炎癥性腸病和腸道腫瘤的治療途徑。

2.2 Vanin-1/VNN1下調(diào) PPAR－γ通路 PPAR-γ是細(xì)胞核激素受體PPAR超家族中的一員，廣泛分布于全身肌肉和脂肪等組織，是一種參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、代謝和炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。研究[6]顯示：Vanin-1與PPAR-γ之間有著密切的功能關(guān)聯(lián)，Vanin-1與PPAR-γ的RNA和蛋白表達(dá)水平間呈直接的負(fù)相關(guān)關(guān)系，在Vanin-1沉默或過(guò)表達(dá)的細(xì)胞株中，不僅觀察到PPAR－γ出現(xiàn)了相應(yīng)的基因和蛋白水平的表達(dá)量升高或降低，而且可見(jiàn)PPAR－γ向核內(nèi)轉(zhuǎn)位減弱；PPAR-γ激活劑和阻斷劑也可相應(yīng)促進(jìn)或抑制由Vanin-1引起的炎性介質(zhì)釋放。2011年Zhang等[9]篩查63位患特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）兒童的全血基因組芯片發(fā)現(xiàn)：VNN-1基因的高表達(dá)與ITP的病程進(jìn)展有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性；血單核細(xì)胞經(jīng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑處理后，引起了VNN-1基因表達(dá)顯著上調(diào)和PPAR－γ基因表達(dá)下調(diào)，表明VNN-1是外周血的氧化應(yīng)激傳感器；該研究還發(fā)現(xiàn)：ITP患兒全血GSH/GSSG比值顯著低于正常兒童，治療后兒童全血GSH/GSSG比值顯著高于未治療的兒童。上述結(jié)果均表明：VNN-1基因可以通過(guò)抑制血細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力下調(diào)PPAR－γ基因的活性，從而加劇ITP病程的進(jìn)展。Varady等[10]分別給雌性小鼠喂養(yǎng)新鮮脂肪和氧化脂肪6d后發(fā)現(xiàn)：小鼠小腸黏膜組織中Vanin-1基因與氧化應(yīng)激通路有關(guān)聯(lián)的糞卟啉原三氧化酶異構(gòu)體1（GPX-1）、醛糖還原酶樣蛋白（AKR1B8）和超氧化物歧化酶-1（SOD-1）水平均顯著增高且PPAR-γ基因的表達(dá)水平降低。此外，VNN-1也介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞參與的氧化應(yīng)激。Dammanahal等[11]發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因敲除后，明顯改善了由二酰胺和血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）誘導(dǎo)的小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，并且提高了GSH和PPAR－γ基因的表達(dá)水平，且此保護(hù)途徑可以被下游產(chǎn)物cysteamine所阻斷。因此，本文作者認(rèn)為：Vanin-1基因在氧化應(yīng)激和PPAR-γ通路中扮演了傳感器的作用。

3 Vanin-1/VNN1在相關(guān)疾病中的作用

3.1 Vanin-1/VNN1與糖尿病和胰腺癌 在1型糖尿病的進(jìn)程中，胰島細(xì)胞的死亡是一個(gè)最關(guān)鍵的啟動(dòng)事件。Roisin-Bouffay等[4]發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因通過(guò)在組織中釋放cystamine的途徑對(duì)胰島起到促進(jìn)炎癥的聚集和細(xì)胞保護(hù)的作用。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病模型中，體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中敲除Vanin-1基因后，小鼠的胰島細(xì)胞凋亡均減弱。Vanin-1基因敲除的NOD小鼠表現(xiàn)了顯著惡化的糖尿病。研究者認(rèn)為：這是由于惡化的胰島炎失去免疫監(jiān)管的作用，添加了下游產(chǎn)物cystamine后，增加的泛酰巰基乙胺酶的活性，保護(hù)了胰島細(xì)胞的活力。而近年來(lái)的研究趨向于證明Vanin-1基因是胰島細(xì)胞的損傷機(jī)制。眾所周知，炎癥因子和氧化應(yīng)激的刺激會(huì)造成胰島功能降低和胰島B細(xì)胞的凋亡，并在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。而炎癥反應(yīng)/氧化應(yīng)激與胰島功能關(guān)聯(lián)性已被大量研究所證實(shí)，可見(jiàn)，雖然目前尚無(wú)Vanin-1基因直接調(diào)控胰島功能的研究，但Vanin-1基因可能通過(guò)上述促炎因子釋放和氧化損傷間接調(diào)控胰島功能。Vanin-1基因還可能經(jīng)過(guò)其主要代謝產(chǎn)物cysteamine對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)尤其是對(duì)胰島功能產(chǎn)生影響。研究者[12]通過(guò)使用胰島素鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：皮下注射cysteamine（200mg·kg－1）可以引起顯著的胰島素抵抗，并逆轉(zhuǎn)辣椒素（capsaicin）改善胰島素抵抗的作用；1985 年 Patel等[13]發(fā)現(xiàn)：雖然低濃度 cysteamine（1mmol·L－1）可刺激β細(xì)胞合成和釋放胰島素，但隨著外源性cysteamine濃度梯度升高，β細(xì)胞在形態(tài)學(xué)尚無(wú)變化的情況下，其合成與釋放胰島素能力卻逐漸降低，cysteamine達(dá)到10mmol·L－1時(shí)，胞內(nèi)和培養(yǎng)液內(nèi)胰島素水平分別下降了90%和75%。上述實(shí)驗(yàn)與之前所述Vanin-1在1型糖尿病中對(duì)胰島細(xì)胞的保護(hù)作用的結(jié)果正好相反。胰腺癌早期診斷困難，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。目前有學(xué)者認(rèn)為：新發(fā)糖尿病是胰腺癌早期的預(yù)警之一。為了能在胰腺癌相關(guān)新發(fā)糖尿病模型中尋找有意義的早期診斷相關(guān)的特異性分子標(biāo)記，Huang等[14]通過(guò)對(duì)24例患者外周血單核細(xì)胞全基因芯片的篩查首次發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因的表達(dá)水平與胰腺癌相關(guān)新發(fā)糖尿病有高度相關(guān)性。胰腺癌伴發(fā)糖尿病患者的腫瘤組織中Vanin-1基因表達(dá)水平明顯增高，癌旁組織中則次之；而單純胰腺癌不伴糖尿病患者的病理切片僅可見(jiàn)Vanin-1蛋白的少量陽(yáng)性顆粒，但2組患者的血清中均未能發(fā)現(xiàn)Vanin-1的表達(dá)。上述研究均證明Vanin-1在外周血基因水平和腫瘤原位蛋白水平同時(shí)與胰腺癌伴發(fā)糖尿病有高度的關(guān)聯(lián)性，Vanin-1有可能與胰腺癌抑制胰島功能呈正相關(guān)關(guān)系。Vanin-1與胰島功能、2型糖尿病和胰腺癌相關(guān)糖尿病之間均存在著某種尚未明確但密切的潛在關(guān)聯(lián)，因此Vanin-1基因有望成為2型糖尿病的治療靶點(diǎn)或是潛在的早期胰腺癌生物學(xué)標(biāo)記之一。

3.2 Vanin-1基因與腎損傷 鑒于腎臟和肝臟組織中Vanin-1基因的高表達(dá)，其相關(guān)的研究也陸續(xù)增加。Hosohata等[15]顯示：有機(jī)溶劑導(dǎo)致的腎小管損傷中，Vanin-1基因可以作為一個(gè)有意義且快速的分子標(biāo)記物。體外實(shí)驗(yàn)顯示：將腎小管細(xì)胞暴露于有機(jī)溶劑24h后，Vanin-1基因的mRNA的水平高于正常組，且早于單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和腎損傷分子（KIM-1）出現(xiàn)高峰的時(shí)間；體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：用乙二醇處理大鼠3周后，其組織中Vanin-1mRNA水平同樣高于正常組，隨后免疫熒光實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了該結(jié)果；Hosohata等[16]發(fā)現(xiàn)：用高劑量順鉑處理大鼠5d后，大鼠腎臟當(dāng)中的Vanin-1蛋白表達(dá)水平即有顯著下降，慶大霉素處理的大鼠腎臟組織在第9天Vanin-1蛋白表達(dá)水平下調(diào)，免疫熒光分析顯示大鼠腎小管細(xì)胞中的Vanin-1蛋白的免疫反應(yīng)在順鉑處理組降低。上述研究均證明在急性腎損傷中，Vanin-1基因及其表達(dá)的蛋白是較為快速且敏感的分子標(biāo)記物。

3.3 Vanin-1基因與肝臟疾病 Moffit等[17]通過(guò)野生型和PPARα敲除小鼠在用過(guò)氧化酶增殖物安妥明（CFB）預(yù)處理后再用撲熱息痛導(dǎo)致肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因有可能在CFB介導(dǎo)的保肝作用中發(fā)揮作用。HPLC-ESI/MS/MS分析顯示：提高肝臟提取物中Vanin-1基因的表達(dá)，將增加下游產(chǎn)物cystamine的表達(dá)水平，由此推測(cè)Vanin-1基因可能通過(guò) Vanin-1/cystamine通路在CFB的保肝作用中發(fā)揮重要的作用。Goring等[18]通過(guò)基因序列分析發(fā)現(xiàn)：順式調(diào)節(jié)的Vanin-1/VNN1作為隱匿的序列變異將影響高密度脂蛋白和膽固醇的聚集。Motomura等[19]分析了小鼠在高脂飲食后肝臟Vanin-1mRNA的表達(dá)量和游離脂肪酸處理肝細(xì)胞后細(xì)胞Vanin-1mRNA的表達(dá)量發(fā)現(xiàn)：在喂養(yǎng)高脂飲食僅1d的小鼠肝臟中Vanin-1mRNA表達(dá)水平即上調(diào)，甚至早于脂質(zhì)分化相關(guān)蛋白等，低至0.01 mmol·L－1不飽和脂肪酸處理肝細(xì)胞系 HuH-7后，細(xì)胞Vanin-1mRNA水平也顯著上升。上述結(jié)果提示：在非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中，Vanin-1基因可以作為一個(gè)新興的調(diào)控因子。

3.4 Vanin-1/VNN1與其他疾病 Vanin-1基因所表達(dá)的蛋白－泛酰巰基乙胺酶不僅調(diào)控炎癥信號(hào)，參與氧化應(yīng)激，而且在免疫功能、性器官的發(fā)育和皮膚病等多個(gè)生理或病理過(guò)程中發(fā)揮作用。Aurrand-Lions等[1]于1996年首次發(fā)現(xiàn)：Vanin-1基因可以調(diào)控生理、非炎性條件下的胸腺細(xì)胞的晚黏附過(guò)程；又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：Vanin-1參與性器官的發(fā)育；Wilson等[20]發(fā)現(xiàn)：Vanin-1高表達(dá)于發(fā)育中的睪丸支持細(xì)胞中，并且參與了細(xì)胞向胚胎中腎的遷移。類(lèi)似的結(jié)果被不同的研究者[21－23]證實(shí)。而 Vanin-1基因的下游產(chǎn)物cysteamine也在多種疾病中發(fā)揮著重要的角色，例如在神經(jīng)退行性疾病中起保護(hù)作用，Gibrat等[24]探討了cysteamine和其氧化形式的cystamine作為治療帕金森和亨廷頓疾病藥物的可能性。

4 Vanin-1基因研究前景

Vanin-1基因作為一個(gè)近來(lái)新發(fā)現(xiàn)的基因，主要功能為促進(jìn)炎癥因子的聚集、加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和下調(diào)PPAR－γ通路，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的進(jìn)展，但是其具體機(jī)制尚不十分清楚。隨著對(duì)Vanin-1/VNN1研究的深入，以該基因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療將可能逆轉(zhuǎn)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)展，但這需要進(jìn)一步通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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