丁文娟，洪 莉

（武漢大學人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060）

機體進行有氧代謝時，不斷地通過酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。正常情況下，機體氧化和抗氧化處于動態(tài)平衡，當遭受體內(nèi)外各種有害刺激或體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)防御功能減弱時，均可導致ROS產(chǎn)生過多，引起氧化和抗氧化失衡，造成組織器官損傷和疾病的發(fā)生。盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是由于盆底支持組織松弛或損傷，引起盆腔臟器下垂，主要表現(xiàn)為陰道前、后壁膨出，陰道穹窿脫垂或子宮脫出，是中老年女性常見病。常合并壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI），與POP統(tǒng)稱為盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor dysfunction，PFD）。PFD作為影響中老年女性生活質(zhì)量的一類婦科疾病，已成為子宮切除的第三大最常見手術(shù)指征以及絕經(jīng)后子宮切除的最常見手術(shù)指征。因此，闡明PFD病因和發(fā)病機制，對其有效防治至關(guān)重要。有研究[1]表明：POP患者子宮骶韌帶組織中總膠原蛋白表達水平下降，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例改變；氧化損傷標志物8-羥化脫氧鳥苷和4羥基壬烯醛表達水平均增加[2]，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，Gpx）表達水平下降[3]，提示氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）與POP有關(guān)聯(lián)。在心血管、肝和腎等疾病中均證實OS可導致膠原表達水平改變，但子宮骶韌帶膠原表達水平及比例變化是否由OS所致目前尚無文獻報道，仍需進一步研究。

1 OS概述

OS是指機體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多，超出了其清除能力，導致氧化∕抗氧化失衡，造成組織細胞損傷的一種狀態(tài)。ROS主要包括超氧陰離子（·O2－）、羥自由基（·OH）、氫化氧基（·HO2）、過氧化氫（H2O2）和單線態(tài)氧（O2），其主要由線粒體及微粒體電子傳遞鏈中丟失電子產(chǎn)生。此外，生物體內(nèi)酶促反應(yīng)過程中也伴有ROS的產(chǎn)生。生理情況下，ROS的產(chǎn)生量很少，不引起機體病理改變；但是過量的ROS則會導致OS，引起一系列疾病和毒理作用。

2 抗氧化系統(tǒng)

能夠與自由基結(jié)合并消除自由基活性的物質(zhì)被稱為“抗氧化劑”。人體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)主要有兩類：一類是酶抗氧化系統(tǒng)，主要有超氧化物歧化酶（superoxidase dismutase，SOD）、過氧化氫酶（cata-lase，CAT）和Gpx；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，主要有維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α－硫辛酸、類胡蘿卜素、微量元素銅（Cu）、鋅（Zn）和硒（Se）等。這3種酶抗氧化劑可以協(xié)同作用，首先SOD將細胞內(nèi)線粒體代謝產(chǎn)生的O2－還原成H2O2和O2。在CAT和谷胱甘肽（GSH-Px）的作用下再將H2O2還原成H2O和O2。機體通過這兩大類抗氧化系統(tǒng)的協(xié)同作用，抑制ROS對機體造成損害，使其發(fā)揮正常的生理功能。

3 膠原代謝相關(guān)因子

膠原是由成纖維細胞合成分泌的非水溶性纖維蛋白，是構(gòu)成細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的骨架，可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，在維持組織器官結(jié)構(gòu)中起決定性作用。ECM中膠原的表達水平和性質(zhì)主要取決于其合成及降解的平衡。膠原的合成主要受轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控，而降解主要取決于基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）及其組織抑制因子（matrix metalloproteinase inhibitor，TIMP）比例平衡。MMP是一種蛋白水解酶，主要生理作用是降解ECM[4]，目前已發(fā)現(xiàn) MMP家族中包括28個成員。其中，MMP-2和 MMP-9屬于明膠酶。TIMP是MMP的天然抑制劑，能與MMP成員結(jié)合抑制其活性，從而抑制 MMP 對 ECM 的降解[5]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）是一種多功能細胞因子，其中TGF-β1是促纖維化細胞因子，在多種纖維化疾病中均可見TGF-β1的增加。TGF-β主要通過Smad受體信號途徑調(diào)節(jié)成纖維細胞的增殖和分化，增加膠原蛋白的表達水平，促進膠原合成。其次TGF－β1還可減少MMP的表達水平，促進MMP與TIMP結(jié)合從而抑制ECM降解[6]。

4 OS與膠原代謝相關(guān)疾病

4.1 OS與肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種以彌漫性肺泡炎和成纖維細胞病理性增生最終導致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。主要病理表現(xiàn)是早期ECM大量降解，炎性細胞和成纖維細胞游走；后期成纖維細胞分泌大量膠原物質(zhì)，導致膠原沉積。研究[7－9]發(fā)現(xiàn)：肺纖維化患者組織中ROS生成增加，抗氧化物酶（GSH、SOD和CAT）表 達 水 平 明 顯 減 少，MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8和MMP-9的表達水平增加。另外，在肺纖維化動物模型中抗氧化劑能明顯減輕肺上皮細胞損傷和纖維化程度[10]。

4.2 OS與肝纖維化

肝纖維化的主要表現(xiàn)為ECM合成增加與異常沉積，而肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）活化和增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)。研究[11]證實：肝纖維化與OS密切相關(guān)，在慢性肝炎患者組織中ROS及其相關(guān)產(chǎn)物增加，且氧化損傷常伴有TGF-β表達水平升高，并與組織損傷和纖維化程度有關(guān)聯(lián)[12]。Arteel[13]研究證實：大鼠肝纖維化模型中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加，內(nèi)源性抗氧化酶活性顯著降低。ROS和氧化損傷產(chǎn)物主要通過刺激HSC活化和增殖，合成大量膠原，導致肝纖維化發(fā)生。

4.3 OS與心室重構(gòu)（ventricular remodeling，VRM）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后，梗死區(qū)和非梗死區(qū)心肌細胞及心肌間質(zhì)（即心肌膠原網(wǎng)絡(luò)）發(fā)生重構(gòu)，最終導致心室擴大繼而引發(fā)心功能不全，即為VRM。在心肌梗死患者和動物模型中，ROS表達水平增加[14]，Ⅰ和Ⅲ型膠原表達水平增加[15]。而體外實驗中，ROS可導致心肌成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型膠原合成減少，MMP-2 和 MMP-9 活 性 增 強[15]。ROS 可 使 TGF－β1 和TIMP-2mRNA的表達水平增加，MMP表達水平和活性降低，導致心肌成纖維細胞膠原合成增加，降解減少[16]。心肌梗死后ROS可促進心肌膠原重塑，早期表現(xiàn)為輕度OS刺激間質(zhì)膠原酶活化，降解膠原蛋白，破壞心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)，隨著ROS積聚，OS水平增加，刺激體內(nèi)各種生長因子的表達，促進膠原的合成，導致心肌纖維化。

4.4 OS與糖尿病腎病

OS是導致糖尿病腎病的諸多發(fā)病機制中的共同機制[17]。糖尿病腎病患者中，ROS通過激活TGF－β、Jun N-terminal Kinase（JNK）和Mitogen Activated Protein Kinase（MAPK）信號通路，使腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，促進基底膜MMP-9表達水平增加，造成基底膜破壞，肌成纖維細胞遷移，分泌過多ECM，最終引起腎臟纖維化[18]。另外，ROS可促進腎組織中TGF-β表達，刺激細胞外基質(zhì)Ⅰ、Ⅲ 和Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白合成增加[19]。

4.5 OS與血管重構(gòu)

血管重構(gòu)主要表現(xiàn)為血管平滑肌細胞增生肥大、內(nèi)皮細胞功能紊亂和ECM沉積。研究[20－21]表明：OS在肺動脈高壓血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。肺動脈高壓時，血管組織中膠原蛋白和彈性蛋白沉積，MMP-2水平顯著升高[22]，SOD和CAT活性下降[23]，提示OS增加及抗氧化能力下降與肺動脈高壓有關(guān)聯(lián)。

4.6 OS對真皮成纖維細胞的影響

成纖維細胞是真皮組織中的主要細胞成分，可以分泌膠原纖維、彈性纖維和基質(zhì)成分。研究[24－25]發(fā)現(xiàn)：ROS能導致大鼠真皮成纖維細胞生物學行為異常，細胞活力下降且凋亡增加，而抗氧化劑能夠抑制正常成纖維細胞的增殖活性。在皮膚老化中，OS導致彈性蛋白和膠原蛋白表達水平減少，MMP表達水平增加[26－27]及GPx表達水平下降，并影響膠原蛋白表達[28]。

4.7 OS與POP

POP是由于盆底支持組織松弛或損傷，引起盆腔臟器下垂，主要表現(xiàn)為陰道前、后壁膨出和陰道穹窿脫垂或子宮脫出，是中老年女性常見病，發(fā)病率約為40%[29]。在盆底筋膜和韌帶中，膠原及彈性蛋白構(gòu)成其重要成分，因此膠原及彈性蛋白的水平和功能與筋膜和韌帶的生物力學性能有密切關(guān)聯(lián)，并決定結(jié)締組織韌性。研究[1]發(fā)現(xiàn)：POP患者子宮韌帶中，總膠原水平下降，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例下降；MMP-1[30]、TGF-β1和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）[31]表達異常。Choy等[32]研究發(fā)現(xiàn)：POP患者主韌帶中OS相關(guān)因子異前列烷水平升高；另有研究[3]表明：POP患者恥骨宮頸筋膜中GPx1表達水平下降，且隨POP分級增加，GPx1表達量減弱，兩者呈負相關(guān)關(guān)系。上述研究表明：POP患者盆底筋膜和韌帶中膠原代謝異常，且OS水平增加，抗氧化酶GPx1表達水平下降；而在其他組織器官中，如人體肺組織、肝臟組織、靜脈內(nèi)皮細胞和真皮成纖維細胞中等均證實：ROS通過調(diào)節(jié)膠原代謝而參與相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，這提示ROS可能也通過調(diào)節(jié)膠原代謝參與POP的發(fā)生，但目前尚無相關(guān)文獻報道。

5 OS影響膠原代謝的相關(guān)機制

目前國內(nèi)外對OS調(diào)控膠原表達的相關(guān)研究較多，主要集中在肝纖維化、肺纖維化、糖尿病腎病和心肌重塑等疾病。但涉及的信號轉(zhuǎn)導通路不一，表明OS可能通過多種信號途徑影響膠原表達，其機制尚需進一步研究。

5.1 轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2related factor 2，Nrf-2）通路

Nrf-2是一種氧化應(yīng)激感受器[33]，在細胞抗OS中發(fā)揮重要作用。當機體暴露于活性氧時，自身能形成一套復雜的抗氧化反應(yīng)，誘導產(chǎn)生一系列保護性蛋白，保護細胞免受ROS損傷[34]。而這一協(xié)調(diào)反應(yīng)是由Nrf-2保護性基因上游調(diào)節(jié)區(qū)的抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant responsive element，ARE）來調(diào)控，Nrf-2是ARE的激活因子。

正常情況下，Nrf-2和細胞骨架相關(guān)蛋白Keap1的N端結(jié)合成二聚體的形式存在于細胞漿中，此時細胞處于穩(wěn)定狀態(tài)。當外界OS因子或親核物質(zhì)刺激使Keap1的巰基改變，或Nrf-2磷酸化，則 Nrf-2和 Keap1發(fā)生解離，Nrf-2進入細胞核，與Maf、JunD、cJun和ATF4等形成雜化二聚體后，與ARE啟動子部位結(jié)合，啟動Nrf-2下游靶基因即CAT、SOD、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶和醌氧化還原酶等重要抗氧化酶的表達而發(fā)揮抗氧化功能。Nrf-2-ARE通路是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為重要的內(nèi)源性抗OS通路[35]，在抗腫瘤、抗凋亡、抗動脈粥樣硬化和神經(jīng)保護方面發(fā)揮保護功能。Nrf-2-ARE信號通路是近幾年抗氧化研究領(lǐng)域的熱點，對這一通路的深入研究將解釋或部分解釋機體自身防御的機制。由Nrf-2-ARE信號通路介導的一系列機體抗氧化機制還需要更深入的探索。

5.2 TGF-β1信號通路

TGF-β信號通路關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導分子為胞質(zhì)蛋白（Smad）[36]。TGF-β首 先 與 TGF-βⅡ 型受 體（TGF-βRⅡ）結(jié)合，激活并募集TGF-βⅠ型受體（TGF-βRⅠ），結(jié)合后形成二聚體形式的受體復合物。TGF-βRⅡ使TGF-β1RI的甘氨酸－絲氨酸富集區(qū)域（GS序列）磷酸化，并活化TGF-β1RI的絲氨酸/蘇氨酸。活化的TGF-βRI反過來又磷酸化受體相關(guān)Smad蛋白。在肝纖維化中，TGF-β1可通過Ras/ERK途徑，作用于轉(zhuǎn)錄因子Sp-1和NF-1而增加Ⅰ型前膠原基因的轉(zhuǎn)錄；還可通過Smad途徑實現(xiàn)對膠原基因的調(diào)控[37]。關(guān)于糖尿病腎病的相關(guān)研究[38]證實：ROS通過激活血管緊張素Ⅱ-TGF-β1-Smad信號途徑誘導系膜細胞分泌過量的TGF-β1，促進ECM的沉積，減少其降解。

5.3 其他通路

5.3.1 核因子－κB（NF-κB） 正常情況下，NF-κB存在于胞漿中，與其抑制因子IKB結(jié)合，而不表現(xiàn)活性。被激活后，IKB脫落，NF-κB進入胞核，可促進多種基因的表達。如TNF-α可激活 NF-κB，從而阻斷I型膠原基因的表達[39]。另外，ROS可激活NF-κB途徑上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的表達，抑制纖溶酶降解膠原物質(zhì)[40]。

5.3.2 絲裂素原活化蛋白激酶（MARK）途徑 MARK是一組分布于細胞漿內(nèi)的蛋白激酶，具有絲氨酸（serine，Ser）和酪氨酸（tyrosine，Tyr）雙重磷酸化能力，是將細胞外信號傳至細胞核的共同通路[41]，參與細胞增殖、分化、凋亡、壞死和細胞骨架重組及間質(zhì)纖維化。楊清高等[41]發(fā)現(xiàn)：ROS通過激活MAPK途徑上調(diào)PAI-1的表達，抑制纖溶酶降解膠原物質(zhì)。

5.3.3 ERKl/2與PI-3K途徑 關(guān)于多種 OS產(chǎn)物致膠原合成的研究中，以乙醛的研究較為深入，而ERKl/2與PI－3K是介導該過程的重要信號轉(zhuǎn)導分子[42]。另有研究[43]表明：在肝纖維化過程中，ROS激活HSC合成ECM要依賴于 MMP-2。ERKl/2和 PI-3K 是 ROS介導 MMP-2表達的主要信號轉(zhuǎn)導途徑。

5.3.4 激活蛋白-1（activator protein a，AP-1）途徑

AP-1是由原癌基因Jun和（或）Fos構(gòu)成的同源或異源二聚體，可促進TGF-β1的表達。AP-1可直接或通過TGF-β1間接促進膠原基因的轉(zhuǎn)錄，且對Ⅰ型膠原基因具有負向調(diào)控作用。另外，抑制AP-1的信號途徑可減少TIMP-1的表達[44]。

5.3.5 其他途徑 ROS可以直接激活MMP并促進MMP表達水平增加，抑制TIMP活性，導致 MMP/TIMP失衡[45]，從而引起膠原降解增加。

6 展 望

上述研究證實：OS與多種疾病有關(guān)聯(lián)，ROS可引起ECM異常而導致纖維化疾病，ROS參與皮膚光老化、心室重構(gòu)和血管重構(gòu)等的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)外關(guān)于OS導致以上疾病的相關(guān)機制研究較為深入，ROS可通過多條途徑影響膠原代謝，其中最為主要的是Nrf-2-ARE信號通路。目前有關(guān)POP的研究主要集中在對于盆底ECM的現(xiàn)象探討，尚無關(guān)于OS是否通過調(diào)節(jié)盆底ECM膠原等代謝而參與POP發(fā)生的相關(guān)性文獻報道。而在大鼠肺組織、真皮成纖維細胞、靜脈內(nèi)皮細胞和人體肝腎等組織中均證實：OS可通過多條信號通路影響ECM膠原代謝而導致相關(guān)疾病的發(fā)生，且不同組織中信號通路不同。這些信號通路之間是否有聯(lián)系或者相互作用，OS是否亦通過這些信號通路調(diào)節(jié)盆底ECM膠原代謝，參與POP的發(fā)生發(fā)展，還需要進一步的研究探討。因此，研究OS與POP的關(guān)系，闡明POP的發(fā)病機制，可以為有效防治POP提供新的理論依據(jù)。

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