王立華 (天津市寧河縣醫(yī)院，天津 301500)

胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物吡格列酮(PIO)自1999年8月在美國(guó)上市以來(lái)逐漸受到醫(yī)療工作者的重視。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PIO是一種過(guò)氧化體增殖物激活型受體－γ激動(dòng)劑，其不僅能夠改善胰島素抵抗、降低血糖，還具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生﹑發(fā)展，降低尿酸含量，改善認(rèn)知障礙功能等多種作用，從而在疾病病理過(guò)程中發(fā)揮一定保護(hù)作用，預(yù)防血管病變，降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。研究PIO的非降糖作用機(jī)制，為擴(kuò)大PIO的臨床使用提供了良好的基礎(chǔ)。筆者就吡格列酮非降糖作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 引言

吡格列酮(PIO)是目前最新的噻唑烷二酮類(TZDs)藥物，1999年8月在美國(guó)上市，2001年12月在我國(guó)上市。PIO化學(xué)結(jié)構(gòu)為混旋5－{4－［2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基］苯基亞甲基}－2，4－噻唑二酮(鹽酸吡格列酮雜質(zhì)A)鹽酸鹽，吸收迅速、完全，口服20 min即可檢出該藥，3 h達(dá)峰值，生物利用度83%，99%與血清蛋白結(jié)合［1］。

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制是過(guò)氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)的高度選擇性和強(qiáng)力的激動(dòng)劑［2］，活化 PPAR-γ而起作用。可明顯提高胰島素敏感性，加強(qiáng)胰島素信號(hào)系統(tǒng)的傳導(dǎo);最終目的在于消除胰島素抵抗、降低血糖［1］。近年來(lái)隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PIO在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗動(dòng)脈粥樣硬化、治療高尿酸、減輕認(rèn)知障礙等方面有著重要的作用。筆者就PIO的非降糖作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

2.1 PIO調(diào)節(jié)一氧化氮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞:血管內(nèi)皮在心血管疾病發(fā)病中起著重要作用。一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)兩者相互作用，一起維持血管的正常張力。內(nèi)皮功能受損時(shí)和ET分泌失衡，ET/NO比例改變［3］。NO分泌量是衡量?jī)?nèi)皮細(xì)胞功能的一個(gè)重要標(biāo)志，內(nèi)皮功能障礙一般情況下會(huì)表現(xiàn)為NO分泌減少。

內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)是血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，來(lái)源于骨髓，在一定條件下可分泌促血管生長(zhǎng)因子［4］，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在特定的條件下可發(fā)育成內(nèi)皮細(xì)胞并最終形成新生血管［5］，所以其在內(nèi)皮損傷修復(fù)和心肌梗死后血運(yùn)重建起著關(guān)鍵性的作用［6］。循環(huán)EPCs數(shù)量是預(yù)測(cè)血管功能和心血管病危險(xiǎn)程度的一個(gè)重要指標(biāo)［7］。PIO喂養(yǎng)的大鼠體內(nèi)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加，其預(yù)處理可減輕過(guò)氧化氫誘導(dǎo)人內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡［8］。

胰島素能夠?qū)?nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)做到有效激活，刺激NO分泌，從而達(dá)到血管舒張的目的。而eNOS在促進(jìn)干細(xì)胞從骨髓動(dòng)員方面也起著不容低估的作用，eNOS另一方面也是調(diào)節(jié)干(祖)細(xì)胞活性和血管形成的重要因子［9］。NO通過(guò)一系列酶促反應(yīng)一方面可以引起血管擴(kuò)張，另一方面也發(fā)揮抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、移行、血小板聚集和血栓形成、單核和巨噬細(xì)胞粘附和炎性反應(yīng)等的作用［10］。

PIO能夠促進(jìn)EPCs分泌NO，較低濃度PIO可呈濃度依賴性促進(jìn)EPCs分泌NO，考慮為PIO激活EPCs表面的PPAR-γ后，通過(guò)3－磷酸肌醇激酶(PI3K)－蛋白激酶B－eNOS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)EPCs生成NO［11］。

PIO治療后內(nèi)皮依賴性改善、血NO水平升高，提示PIO改善可能通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO增加所致。

研究發(fā)現(xiàn)，高糖培養(yǎng)48 h后，血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)異常，分泌NO和ET－1下降。而給予PIO干預(yù)后，細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)較高糖組好，異常形態(tài)細(xì)胞少見(jiàn)。且細(xì)胞分泌的NO升高，ET－l水平下降，與高糖組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］。

2.2 PIO加強(qiáng)磷脂酰肌醇3－激酶途徑:PIO也可加強(qiáng)磷脂酰肌醇3－激酶(PI3K)途徑，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，引起NO水平增加、ET水平下降，改善內(nèi)皮舒張功能。PIO處理后人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞脂聯(lián)素受體－1表達(dá)增高，通過(guò)與脂聯(lián)素結(jié)合對(duì)血管內(nèi)皮具有直接和間接的保護(hù)作用，脂聯(lián)素受體－1很可能是PIO改善內(nèi)皮功能的機(jī)制之一［8］。

2.3 PIO減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡:研究發(fā)現(xiàn)，PIO可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子－α(TNF－α)水平減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，輕內(nèi)皮損傷;體外給予PIO可以通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl－2的活性和抑制Caspase－3的活性途徑減少缺血再灌注所致的心肌細(xì)胞凋亡，縮小梗死面積［12］。

3 抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)

As的發(fā)生發(fā)展是由多種因素共同作用的結(jié)果，內(nèi)皮細(xì)胞受損是As形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，隨之各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和化學(xué)活性物質(zhì)參與As進(jìn)程，引起管壁增厚、管腔狹窄，若血管壁的炎性反應(yīng)進(jìn)一步加劇，則會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂、局部血栓形成，從而引起急性心血管事件發(fā)生［13］。

3.1 PIO能抑制炎性因子:有學(xué)者通過(guò)研究認(rèn)為，PIO對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)或損傷誘導(dǎo)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增值和增厚有著巨大的抑制作用，能夠明顯降低主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積。同時(shí)還可以有效對(duì)抗胰島素抵抗，最大程度地減輕大血管炎性反應(yīng)，阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步惡化，充分抑制炎性反應(yīng)因子的分泌;抑制ET、纖溶酶原激活抑制物等的表達(dá);抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞黏附因子，發(fā)揮抗AS的作用［14］。

還有實(shí)驗(yàn)也充分證明，PIO具有抗AS炎性反應(yīng)的作用，通過(guò)降低AS兔的血清CRP、抑制斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)，并具有一定的量效關(guān)系［15］。

3.2 PIO調(diào)節(jié)氧化低密度脂蛋白:氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化及與之有關(guān)的炎性反應(yīng)中，起著重要的作用，除了促進(jìn)粥樣斑塊處的泡沫細(xì)胞的形成，他還刺激著促炎信號(hào)的表達(dá)，促進(jìn)和加速動(dòng)脈粥樣硬化。PIO能抑制oxLDL刺激下的HUVECs上CD40/CD40L的表達(dá)。通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞LOX－1受體表達(dá)而減低oxLDL刺激下的CD40/CD40L表達(dá)。

3.3 PIO改善胰島素抵抗:TZDs類藥物作為PPAR-γ的合成配體除改善胰島素抵抗外，還通過(guò)直接作用于與AS相關(guān)的細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)而減緩或阻礙AS的進(jìn)程。呂小紅等研究發(fā)現(xiàn)，加用PIO后，動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)指標(biāo)(如胰島素抵抗指數(shù)及CRP、PA I－1、P－選擇素等)炎性反應(yīng)因子均顯著下降，3 P－選擇素是血小板活化的標(biāo)志物，與冠心病及心絞痛的發(fā)生密切相關(guān)［13］。加用PIO對(duì)預(yù)防大血管并發(fā)癥發(fā)生可能有效。

3.4 PIO調(diào)節(jié)脂代謝:大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示，PIO對(duì)心血管起保護(hù)作用，除了持久的降糖效應(yīng)外，還有賴于血脂代謝，PIO治療后三酰甘油(TG)水平降低9.9%～12.3%，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)增加18.1%～20.3%，低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)適當(dāng)增加5.2%～9.6%，提示長(zhǎng)期PIO治療可改善TG和HDLC水平，其作用獨(dú)立于降糖治療和他汀類藥物應(yīng)用。

4 治療高尿酸血癥

尿酸是通過(guò)黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的，尿酸生成增加和/或排泄減少，均可使尿酸積累而出現(xiàn)血尿酸增高。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，噻唑烷二酮類藥物能夠減少腎小球基底膜厚度，減輕腎小球系膜細(xì)胞增生，從而保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷和分子屏障，從形態(tài)學(xué)上解釋了PIO降低血尿酸的原因。PIO組降低血尿酸的作用顯著高于瑞格列奈組和二甲雙胍組。PIO組對(duì)腎功能、尿微量白蛋白的影響比二甲雙胍組及瑞格列奈組顯著。

尿酸鹽作為炎性物質(zhì)，能激活血小板，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。PIO治療可明顯降低血尿酸，降低頸動(dòng)脈膜中層厚度增厚，預(yù)防或延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

5 改善認(rèn)知障礙

研究表明，2型糖尿病可導(dǎo)致患者存在某些方面的認(rèn)知障礙，特別是其學(xué)習(xí)、記憶能力受損。PIO是PPAR－γ高度選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑，能特異性改善胰島素抵抗及其伴發(fā)的代謝紊亂。PIO干預(yù)治療1年后，空腹胰島素、2 h胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均較治療前顯著下降;表明胰島素抵抗減輕，同時(shí)治療后患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表及蒙特利爾認(rèn)知量表評(píng)分較治療前及對(duì)照組明顯提高［2］。

6 小結(jié)

綜上所述，PIO除了在糖尿病治療中發(fā)揮巨大作用外，其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用也已經(jīng)慢慢凸顯出重要性。PIO通過(guò)改善心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，同時(shí)具有增加動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性、抑制其脫落等作用，從而調(diào)節(jié)As發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程，降低心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率。研究PIO的非降糖作用機(jī)制，對(duì)擴(kuò)大PIO的臨床使用提供了良好的基礎(chǔ)。

［1］沈 捷.吡格列酮的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2005，1(2):53.

［2］向 慧，徐寒松，趙 勝.吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響及機(jī)制研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(20):2450.

［3］陳 洲，劉禮斌，劉小鶯，等.吡格列酮對(duì)高糖處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和內(nèi)皮素分泌的影響［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2011，2(3):48.

［4］邸春霞，陸慶明，郭文怡，等.吡格列酮對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、凋亡及功能的影響［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29(11):982.

［5］王月芬.吡格列酮對(duì)糖尿病降血糖之外的保護(hù)作用［J］.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2011，31(3):248.

［6］于雪梅，馮 萍，丁 萍，等.吡格列酮改善糖尿病前期患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9(11):1467.

［7］馬鳳霞，任 倩，韓忠朝.Akt/eNOS信號(hào)途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞存活和功能的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35(2):173.

［8］曹澤玲，葉 平，龍超良，等.吡格列酮對(duì)缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華心血管病雜志，2005，33(7):648.

［9］李 蓉.吡格列酮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2011，19(9):795.

［10］周 宇，張慶梅，薛 萌.吡格列酮對(duì)原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，3(35):165.

［11］許慶華，關(guān) 瑞，錦 韓，等.吡格列酮對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型血管壁炎性反應(yīng)因子的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(20):3400.

［12］申 燕，袁祖貽，肖 嫣.吡格列酮對(duì)尿毒癥apoE小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26(5):833.

［13］呂小紅，楊利波，高 云，等.吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(7):89.

［14］吳蘇豫，耿秀琴，周艷紅，等.吡格列酮、瑞格列奈和二甲雙胍對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血尿酸及腎功能的影響［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28(2):181.

［15］韋 汐，賀 平，周 英，等.吡格列酮對(duì)糖尿病合并高尿酸血癥患者血尿酸及頸動(dòng)脈內(nèi)膜IMT的影響［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(38):10.