梁 蓉 ， 麻建國(guó) ， 鐘 芳 *

（1.江南大學(xué) 食品膠體與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫214122；2.江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無(wú)錫214122）

納米技術(shù)，是指運(yùn)用物質(zhì)在納米尺度 （1～100 nm）時(shí)表現(xiàn)出的既不同于宏觀物體，也不同于單個(gè)孤立原子的新穎物理化學(xué)和生物學(xué)特性，制造出的具有特定功能的產(chǎn)品，包括納米材料、納米器件以及納米加工及檢測(cè)技術(shù)等[1]。目前，隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，其應(yīng)用領(lǐng)域已逐漸從電子、信息、生命科學(xué)等高新技術(shù)領(lǐng)域，向化工、機(jī)械、食品、農(nóng)業(yè)等傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)中滲透，并迅速發(fā)展成為農(nóng)業(yè)和食品領(lǐng)域的一個(gè)重要戰(zhàn)略平臺(tái)[2]。其中，針對(duì)食品中功能性營(yíng)養(yǎng)成分（例如:類胡蘿卜素、黃酮類、植物甾醇、多不飽和脂肪以及油溶性維生素等）構(gòu)建的納米運(yùn)輸載體（例如:納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物納米囊、納米球、納米分散液、微乳液、納米乳液等），一直是食品納米技術(shù)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[3-6]。納米載體技術(shù)可謂是微膠囊技術(shù)向縱深的發(fā)展，納米級(jí)的粒徑賦予其特殊的小尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)。因此，除了能很好的實(shí)現(xiàn)對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的保護(hù)以外，納米載體往往顯示出更高的穩(wěn)定性和更卓越的體內(nèi)吸收、控釋和靶向性功能[7-9]。

然而，近期Lee等人[10]的研究顯示，通過(guò)均質(zhì)/有機(jī)溶劑揮發(fā)法制備的納米小球，因?yàn)榻缑姹砻婊钚詣┑木o密結(jié)構(gòu)，而表現(xiàn)出比傳統(tǒng)的乳液低的體外消化效率和生物轉(zhuǎn)化率。因此，在構(gòu)建納米體系時(shí)，納米顆粒的粒徑是否越小越好，結(jié)構(gòu)是否越牢固越好，成為了人們廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。同時(shí)，“納米級(jí)的粒徑”這把雙刃劍也給該技術(shù)應(yīng)用于人體時(shí)可能存在的安全性及毒性帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)[11]。為了降低界面張力和飽和超大界面，納米體系通常需要采用高表面活性的乳化劑，而且添加量大，不可避免地給食品安全帶來(lái)隱患。而且，納米級(jí)的顆粒可能會(huì)改變正常的吸收途徑，干擾物質(zhì)的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程[12-14]，引起生物體內(nèi)一些潛在的不確定變化，帶來(lái)所謂的“Nanotoxicology”。

統(tǒng)觀現(xiàn)有的諸多納米載體技術(shù)，納米乳液技術(shù)可能最具在食品中安全有效運(yùn)用的潛力。首先，從形成方式看，納米乳液的納米粒徑通常是高能外力作用的結(jié)果，相比于自組裝或以共價(jià)鍵結(jié)合的納米載體，吸收后被包埋物質(zhì)從載體中釋放并被利用的可能性大[15-16]；其次，從定義來(lái)看，納米乳液是指粒徑在10～100 nm之間的膠體分散體系，相比于熱力學(xué)穩(wěn)定、粒徑在10～30 nm之間的微乳，納米乳液體系對(duì)表面活性劑的界面活性要求低，用量少，且可使用生物兼容性強(qiáng)的生物大分子表面活性劑[17-18]。因此，作者著眼于納米乳液體系，綜述了其在人體胃腸道內(nèi)消化、吸收、代謝和排泄過(guò)程中的變化，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了影響納米乳液包埋營(yíng)養(yǎng)素的生物利用率和納米乳液潛在毒性的因素。

1 納米乳液運(yùn)輸系統(tǒng)在人體腸道內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)

自2009年，Singh等人[19]綜述了乳液在人體胃腸道的脂解過(guò)程后，2011年，Mcclements等人[20]發(fā)表了關(guān)于納米乳液在人體胃腸道的消化與吸收的綜述。從文獻(xiàn)報(bào)道可以看出，伴隨著人體消化道內(nèi)不同部位復(fù)雜的物理化學(xué)和生物學(xué)條件，納米乳液的結(jié)構(gòu)和所運(yùn)載的營(yíng)養(yǎng)素的存在形式都會(huì)發(fā)生顯示的變化，并對(duì)乳液的生物學(xué)效應(yīng)和生物安全性產(chǎn)生影響。以下將概括介紹納米乳液在人體內(nèi)的消化、吸收、代謝和排泄的途徑，為其生物學(xué)效應(yīng)和潛在毒性的研究提供理論依據(jù)。

1.1 納米乳液顆粒的攝入與消化

如圖1所示，納米乳液攝入后，在通過(guò)口腔、胃、小腸和大腸的消化過(guò)程中，主要受到不同部位的pH值、離子強(qiáng)度、消化酶、表面活性成分和剪切力的影響，而發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化。首先，在口腔強(qiáng)力的咀嚼推動(dòng)力下，納米粒子的結(jié)構(gòu)可能發(fā)生部分裂解，形成不完整的碎片[21]。之后，在胃液的高酸度（pH為1～3）條件下，顆粒所帶電荷可能發(fā)生中和，從而導(dǎo)致顆粒間的聚集[22-23]。如圖2所示，Sarkar等人[24]考察了以β-乳球蛋白穩(wěn)定的乳液經(jīng)過(guò)胃液后的粒徑大小變化，共聚焦顯微照片顯示顆粒間發(fā)生部分聚集，粒徑也隨之增大。同時(shí)，在胃液和腸液中各種消化酶的作用開始啟動(dòng)，水解納米乳液顆粒的組成部分:胰脂肪酶/脂肪酶共同轉(zhuǎn)換甘油三酯和甘油二酯形成甘油單酸酯和游離脂肪酸；磷脂酶轉(zhuǎn)換磷脂形成游離脂肪酸及其他親脂性物質(zhì)；蛋白酶轉(zhuǎn)換蛋白形成肽和氨基酸。在此過(guò)程中，內(nèi)源性和外源性表面活性物質(zhì)（例如:磷脂和蛋白質(zhì)）將通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性吸附從脂質(zhì)的液滴表面取代原來(lái)的表面活性，脂類的消化產(chǎn)物，親脂性成分 （如保健食品或藥品），在此過(guò)程中被載入膽鹽/磷脂形成的膠束或是囊泡中，然后通過(guò)腸表面的粘膜層被吸收。

1.2 納米乳液顆粒的吸收、代謝、分布與排泄

一旦納米乳液的液滴和/或它們的消化產(chǎn)物到達(dá)胃腸道的表面，它們即可被吸收利用。根據(jù)Sahay研究小組最近的研究報(bào)道，其吸收的機(jī)制可能存在以下兩種[25-26]:1）細(xì)胞間吸收機(jī)制，如果納米顆粒的粒徑足夠小，它將直接通過(guò)上皮細(xì)胞間的間隙被吸收，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)。此機(jī)制很好地解釋了Yuan等人[27]在考察固態(tài)脂肪納米顆粒穿越上皮細(xì)胞時(shí)的情況。2）跨細(xì)胞吸收機(jī)制，納米粒子可能被上皮細(xì)胞通過(guò)被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制直接吸收。該情況下，納米粒子通常會(huì)被細(xì)胞粘膜層包裹，然后在此膜中形成囊泡后被吸收，見圖3所示。接下來(lái)被上皮細(xì)胞吸收后的納米顆?？赡艽嬖谝韵聨追N代謝途徑:1）被細(xì)胞內(nèi)的酶消化并進(jìn)一步被吸收利用；2）被細(xì)胞直接運(yùn)輸?shù)窖夯蛄馨拖到y(tǒng)；3）在特定部位的細(xì)胞中累積。而通過(guò)以上途徑進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)后的顆粒，會(huì)在人體內(nèi)循環(huán)，其后可能被代謝、排泄在特殊器官內(nèi)累積。

圖1 納米乳液體系在人體各部分消化系統(tǒng)的環(huán)境下可能發(fā)生的復(fù)雜物理化學(xué)和生物學(xué)變化Fig.1 Schematic diagram of the various physicochemical and physiological processes that may occur during nanoemulsions pass through the human GI tract

圖2 β-乳球蛋白穩(wěn)定的乳液（●）和在模擬胃液中1 h后乳液（●）的粒徑分布及共聚焦顯微圖Fig.2 Particle size distribution and confocal micrograph of an emulsion made with β-lactoglobulin （●）and of an emulsion mixed with simulated gastric fluid after 1 h （●）

圖3 納米顆粒在人體小腸中的可能吸收模式Fig.3 Schematic diagram of the potential absorption mechanisms of particles by the cells in the GI tract

2 納米乳液運(yùn)載系統(tǒng)中營(yíng)養(yǎng)素的生物利用率及調(diào)控

2.1 納米乳液包埋的活性成分的生物學(xué)效價(jià)

在以上總結(jié)的乳液顆粒的消化吸收過(guò)程中，被包裹在其中的活性成分的吸收也會(huì)受到影響，其生物利用率（F）主要取決于以下幾個(gè)因素:F=FB×FA×FM，其中FB是指從納米載體中釋放到胃腸道內(nèi)的可以被生物利用的那部分活性物質(zhì)；FA是指釋放出來(lái)能被小腸上皮細(xì)胞吸收的那部分活性物質(zhì)；FM是指吸收成分中能到達(dá)全身而不被代謝循環(huán)的那部分活性物質(zhì)[28]。如圖4所示，這三部分分別對(duì)應(yīng)于納米乳液在攝入、消化和吸收的各個(gè)步驟，并取決于乳液顆粒在此過(guò)程中發(fā)生的變化，并隨著顆粒的組成成分和物理化學(xué)特性的變化而改變[29]。

圖4 乳化載體中的生物活性物質(zhì)在人體胃腸道內(nèi)的生物化學(xué)變化Fig.4 Schematic diagram of physicochemical processes that occur when a bioactive component trapped within an emulsified carrier lipid in the GI tract

2.2 納米乳液的構(gòu)建對(duì)其包埋營(yíng)養(yǎng)素的生物活性的影響

實(shí)驗(yàn)中，往往可以通過(guò)設(shè)計(jì)具有不同顆粒特性的納米乳液輸送體系，來(lái)控制被包埋在其中的生物活性成分的生物利用率。以下就這些乳液特性具體展開綜述。

2.2.1 顆粒大小 在人體腸道內(nèi)消化時(shí)，小的粒徑能夠增加顆粒的表面積，從而增加顆粒與消化酶的接觸面積，提高乳液的消化效率，從而提高營(yíng)養(yǎng)物的生物轉(zhuǎn)化率[30]。Troncoso等人[31]的研究正好證明了此點(diǎn)，如圖5所示，隨著乳液顆粒由86 nm下降到30 nm，消化過(guò)程中的滯后時(shí)間由22.52 min下降到4.09 min，而且最終的消化效率由61.2%提高到71.09%。同時(shí)，Mcclements等人[32]進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞模型模擬攝取吸收過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn):被β-乳球蛋白包埋的橘皮素納米乳液的吸收攝取率顯著高于分散在水中或油脂體系中的橘皮素，而且隨著乳液粒徑的減小，吸收效率顯著提高。然而，Tan等人[33]在制備β-胡蘿卜素納米乳液時(shí)發(fā)現(xiàn)，在4℃儲(chǔ)藏12周后，隨著體系粒徑從77.7 nm降低到55.7 nm，乳液中β-胡蘿卜素的保留率也從32.1%下降到25.2%。因此，在構(gòu)建納米體系時(shí)，應(yīng)在物理化學(xué)和生物學(xué)特性間尋求一個(gè)平衡點(diǎn)，達(dá)到最好的效果。

圖5 以吐溫20為乳化劑制備的玉米油納米乳液在模擬消化過(guò)程中游離脂肪酸的釋放隨消化時(shí)間變化的曲線Fig.5 Free fatty acids released from corn oil-in water nanoemulsionsstabilized by Tween 20 asa function of digestion time

2.2.2 液滴組成 在乳液的主要成分中，生物活性物質(zhì)的溶劑——脂類，通過(guò)其甘油三酯在人體腸道內(nèi)的消化速率和程度的不同，而影響著活性成分的生物利用率。例如:Ahmed等人[34]分別選用短鏈、中鏈和長(zhǎng)鏈的甘油三酯作為油相，制備得到姜黃色素的納米乳液，并采用體外模型模擬小腸內(nèi)乳液消化過(guò)程。如圖6所示，初始的消化速率表現(xiàn)為短鏈＞中鏈＞長(zhǎng)鏈，而最終的消化程度表現(xiàn)為中鏈＞短鏈＞長(zhǎng)鏈，消化結(jié)束后的姜黃色素的生物利用率表現(xiàn)為中鏈＞長(zhǎng)鏈＞＞短鏈。Yu等人[35]也選用中鏈甘油三酯、玉米油、椰子油以及菜籽油制備姜黃色素納米凝膠，結(jié)果同樣顯示中鏈甘油三酯能夠更好的提高姜黃色素的生物利用率。同時(shí)，本研究小組在選用棕櫚仁油和中鏈甘油三酯制備β-胡蘿卜素的納米乳液時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用棕櫚仁油的包埋體系顯示更高的體外生物利用效率。不同的脂質(zhì)成分表現(xiàn)出的不同的消化特性，主要取決于其在消化過(guò)程中形成的游離脂肪酸在水中的分散性[36-37]。

圖6 油相類型對(duì)o/w乳液消化速率和程度的影響（以β-乳球蛋白為乳化劑，制備方法為高壓均質(zhì)法）Fig.6 Effect of carrier lipid type on rate and extent of lipid digestion of β-lactoglobulin stabilized oil-inwater emulsions formed by high pressure homogenization

2.2.3 界面組成 乳液在人體腸道內(nèi)的消化轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，是一種發(fā)生在界面表面活性成分競(jìng)爭(zhēng)吸附的反應(yīng)。因此，乳液的界面特性也是決定消化吸收效率的主要因素[38]。而在乳液的顆粒組成中，界面的特性主要由使用的表面活性劑的特性決定。如圖7所示，是幾種常用于食品中的乳化劑形成的界面情況。

圖7 常用于食品的乳化劑的界面吸附情況Fig.7 Major food-grade materials that can be used to stabilize emulsions by forming an adsorbed layer

在早期的研究中，Wickham等人[39]已發(fā)現(xiàn)，被包覆在磷脂中的脂肪顆粒的消化速度要快于包覆在蛋白質(zhì)中的脂肪顆粒。Mun等人的[40]進(jìn)一步總結(jié)發(fā)現(xiàn)，以不同乳化劑制備得到的脂肪顆粒在消化過(guò)程中表現(xiàn)出不同的阻力，依次表現(xiàn)為:非離子型表面活性劑（吐溫20）＜磷脂酰膽堿（卵磷脂）＜蛋白（酪蛋白或WPI）。蛋白質(zhì)和多糖通過(guò)美拉德反應(yīng)得到的產(chǎn)物也被用來(lái)制備乳液，以期增加乳化層厚度，來(lái)控制乳液在胃腸道內(nèi)的消化速率[41]。本研究小組也采用不同相對(duì)分子質(zhì)量的改性淀粉制備β-胡蘿卜素納米乳液。研究發(fā)現(xiàn)，隨著淀粉分子分散密度和多分枝結(jié)構(gòu)的降低，乳液顆粒的消化效率提高，β-胡蘿卜素生物利用率也隨之增加。這些研究表明，通過(guò)合理地選擇初始乳化劑，便可控制脂質(zhì)的消化的速率以及活性成分的轉(zhuǎn)運(yùn)情況。

2.2.4 液滴的聚集狀態(tài) 納米乳液的液滴聚集狀態(tài)受液滴間膠體相互作用力的影響，會(huì)對(duì)脂質(zhì)的消化速率和程度產(chǎn)生顯著影響[30]。這不僅取決于乳化劑的類型（例如:電荷，厚度，消化率），還取決于納米乳液在體內(nèi)所處的環(huán)境條件（例如:pH值，離子強(qiáng)度，溫度和成分間的相互作用力）。如果液滴發(fā)生聚結(jié)，暴露于消化酶中的脂質(zhì)總表面積將會(huì)減少，這可能會(huì)減慢消化過(guò)程。如果液滴發(fā)生絮凝，消化酶將需要穿過(guò)液滴才能到達(dá)絮凝物形成的脂滴中心，這將再次延緩預(yù)期的消化。因此，控制液滴在胃腸道內(nèi)的聚集狀態(tài)可能是一種有效的控制活性成分運(yùn)輸?shù)姆绞?。如圖8所示，Golding等人[42]采用共聚焦顯微鏡記錄了均一乳液粒子A在模擬胃腸液整個(gè)消化過(guò)程中的結(jié)構(gòu)變化。B顯示在胃液消化初期，乳液顆粒發(fā)生部分絮凝，這可能是由于胃部酸性環(huán)境導(dǎo)致表面電荷下降所致；隨著消化時(shí)間的延長(zhǎng)，在乳液進(jìn)入腸液消化后，不同的乳液顆粒就表現(xiàn)出了不同的結(jié)構(gòu)，C顯示的是以β-乳球蛋白穩(wěn)定的乳液，在進(jìn)入腸液后pH值達(dá)到中和，而且顆粒能很好的重新分散，而以離子型表面活性劑制備的乳液，根據(jù)所選油相的不同會(huì)表現(xiàn)出聚結(jié)D或部分聚結(jié)E。若表面活性劑的界面作用很弱，這些粒子很可能就完全失去乳狀液的結(jié)構(gòu)，發(fā)生相分離F。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)乳液的組成來(lái)控制其在消化過(guò)程中的聚集狀態(tài)，從而調(diào)控消化過(guò)程，改變活性成分的利用率。

3 納米乳液的潛在生物毒性

最后，由于納米乳液會(huì)改變其在人體腸道內(nèi)的消化吸收過(guò)程，因此，有必要對(duì)其攝入后可能存在的負(fù)面影響進(jìn)行考察。目前關(guān)于食品級(jí)納米乳液的潛在生物毒性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)幾乎沒(méi)有，但從大量的物理化學(xué)和生物學(xué)機(jī)理不難推測(cè)，納米顆粒的行為主要取決于它們的大小，形狀以及同周圍組織的相互作用活動(dòng)性[11]。其潛在生物毒性可能由以下幾個(gè)方面造成:

圖8 不同類型乳液在模擬胃腸道中結(jié)構(gòu)變化的共聚焦顯微鏡圖譜Fig.8 Various structures of emulsions under simulated gastric and intestine conditions by confocal microscopy

3.1 生物活性成分狀態(tài)的改變

由于納米乳液的載體效應(yīng)，被包埋的生物活性成分的存在狀態(tài)將發(fā)生改變。對(duì)于水溶性的茶多酚，Ru等人[43]的研究顯示，經(jīng)過(guò)包埋后的EGCG乳液，與純的EGCG相比較，在相同給藥質(zhì)量濃度50 μg/mL時(shí)，HepG2的存活率從62%下降到40%。對(duì)于水不溶的姜黃色素，Yu等人[44]采用變性淀粉的膠束包埋后，其對(duì)HepG2殺傷力顯著提高，見圖9。作者分析，這可能是由于包埋體系的運(yùn)載和保護(hù)作用，使可溶性的活性成分濃度增加，生物利用率提高，產(chǎn)生一定的生物毒性。如果生物活性成分的納米體系被加入到一種被經(jīng)常消耗產(chǎn)品，例如:軟飲料或飲料乳液中時(shí)，這種作用將不容忽視。

圖9 游離和變性淀粉膠束包埋的姜黃色素對(duì)細(xì)胞存活率的影響Fig.9 Plot of relative cell viability versus curcumin concentration for bulk curcumin and HMS-encapsulated curcumin

3.2 干擾正常的腸道功能

非常小的液滴，具有高的比表面積和曲率，以及不同尋常的表面反應(yīng)活性，當(dāng)納米粒子通過(guò)口腔，胃和小腸時(shí)，可能會(huì)改變膽汁鹽，脂肪酶，和其他消化成分在液滴表面的作用情況，從而改變正常的胃腸道功能[45]。例如:吸附到顆粒表面的蛋白質(zhì)，可能會(huì)導(dǎo)致變性，失去正常功能，這可能對(duì)人體健康的不利[46]。而且，這些粒子可能與細(xì)胞膜受體結(jié)合，破壞細(xì)胞的正常代謝和功能?？傊?，集小尺寸、高表面積和高表面能為一身的納米乳劑顆粒，在生物系統(tǒng)可能帶來(lái)不可預(yù)測(cè)影響[47]。

3.3 組成成分的毒性

通常用于制備納米乳液的一些成分，在高濃度的食用條件下會(huì)顯示毒性，例如:乳化劑和溶劑。目前，最廣泛使用的制備納米乳液的乳化劑是小分子表面活性劑（有時(shí)也作為輔助表面活性劑），此類乳化劑在高濃度下，會(huì)表現(xiàn)出毒性。Gong等人[48]對(duì)吐溫80的溶血特性進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果顯示:當(dāng)質(zhì)量濃度為4 mg/mL時(shí)，其溶血系數(shù)達(dá)到60%左右。Lee S C等人[49]也得到相同的研究結(jié)果。因此，在食品級(jí)納米乳液的構(gòu)建中，天然的生物大分子乳化劑，例如:蛋白質(zhì)、變性淀粉也常被使用[50-51]。然而，這些天然的表面活性劑，不易在油水界面上迅速展開，在制備過(guò)程中，如果單純使用高速或高壓均質(zhì)，很難得到粒徑小于100 nm的乳液。因此，一些新的納米乳液制備方法（例如:溶劑的置換或蒸發(fā)方法）不斷呈現(xiàn)。在這些乳液制備過(guò)程中，有機(jī)溶劑（例如:丙酮、己烷或乙酸乙酯）通常是通過(guò)蒸發(fā)除去，但在最終產(chǎn)物中可能會(huì)有一定的溶劑殘留，帶來(lái)一定的安全隱患[52]。

4 結(jié)語(yǔ)

從以上有關(guān)納米乳液的生物學(xué)效應(yīng)和潛在毒性的產(chǎn)生機(jī)理及影響因素相關(guān)綜述可以看出:納米乳液的構(gòu)建、納米乳液的物理化學(xué)特性與納米乳液的生物學(xué)命運(yùn)之間存在著必然的聯(lián)系，并相互制約相互影響。但是在現(xiàn)階段的研究中，對(duì)于納米乳液運(yùn)載的生物活性物質(zhì)的生物利用率和潛在毒性的研究屈指可數(shù)，這也造成了納米乳液構(gòu)建中的安全隱患。因此，在納米乳液應(yīng)用于功能性食品配料的研究中，應(yīng)以提高營(yíng)養(yǎng)物的生物利用率及安全性為最終目的，并結(jié)合體外消化模型、細(xì)胞模型、動(dòng)物模型以及毒性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)選擇合適的乳化劑構(gòu)建和調(diào)節(jié)具有不同物理化學(xué)特性的穩(wěn)定的納米乳液體系。

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