孔喻寧

（重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，重慶401120）

銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能及血漿解偶聯(lián)蛋白2的影響

孔喻寧

（重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，重慶401120）

目的 探討銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后患者認(rèn)知功能障礙的改善作用和對(duì)血漿解偶聯(lián)蛋白2（Uncoupling Protein 2，UCP2）水平的影響。方法60例腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為兩組，兩組常規(guī)治療原發(fā)病、康復(fù)訓(xùn)練及心理支持，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服腦復(fù)康片（0.8g，3次／d），治療組在此基礎(chǔ)上同時(shí)合并口服銀杏葉膠囊（0.2g，3次／d），兩組患者觀察周期為8周，并在第4周末和第8周末進(jìn)行隨訪。在治療前后抽取肘靜脈血ELISA法檢測(cè)UCP2水平，治療前、治療4周、治療8周的隨訪過程中進(jìn)行FIM和MMSE評(píng)分，并觀察袖帶血壓的變化。結(jié)果8周的銀杏葉膠囊治療對(duì)患者的袖帶血壓水平無顯著的影響；與對(duì)照組比較，銀杏葉膠囊治療組在治療4周后和治療8周后均可顯著改善患者的FIM和MMSE評(píng)分，P＜0.05或P＜0.01。腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血漿UCP2水平顯著升高，與健康體檢者比較，P＜0.01；銀杏葉膠囊治療8周后可顯著使腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者UCP2水平顯著上升，P＜0.05。結(jié)論銀杏葉膠囊可顯著改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，可能與升高患者血漿中UCP2水平有關(guān)。

腦卒中；銀杏葉膠囊；認(rèn)知功能障礙；解偶聯(lián)蛋白2；中醫(yī)藥療法

腦卒中（Stroke）目前已成為我國的第一位疾病死亡原因，嚴(yán)重影響人民的健康和生活并給社會(huì)和患者的家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。高血壓、糖尿病是腦卒中發(fā)生的2個(gè)主要危險(xiǎn)因素［2-3］。而目前我國已有超過2億的高血壓患者和接近1億的糖尿病患者，為此，在未來30年內(nèi)我國的心腦血管防治任務(wù)相當(dāng)艱巨［4，5］。尋找積極有效的應(yīng)對(duì)措施減少心腦血管意外的發(fā)生和二級(jí)預(yù)防成為當(dāng)下最重要的課題。認(rèn)知功能障礙是腦卒中患者的常見表現(xiàn)之一，卒中后高達(dá)64%的患者存在不同程度的認(rèn)知障礙，1／3會(huì)發(fā)展成為明顯的癡呆，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)適應(yīng)能力及康復(fù)進(jìn)程［6］。目前腦卒中已成為血管性癡呆（vascular dementia，VD）的高危因素，因此早期識(shí)別腦卒中后認(rèn)知功能障礙并及時(shí)進(jìn)行有效的干預(yù)，能夠延緩甚至防止血管性癡呆的發(fā)生，對(duì)于提高患者卒中后的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)有重要的意義［7］。銀杏葉制劑在心腦血管疾病的防治中有顯著的作用，目前認(rèn)為與其具有較強(qiáng)的抗氧化清除自由基的能力有關(guān)［8］。動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的最主要病理改變，高血壓、糖脂代謝紊亂和肥胖等導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在AS的發(fā)病中起重要作用［9-11］。氧化應(yīng)激是過量的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）與內(nèi)源性清除ROS的抗氧化系統(tǒng)間失去平衡所致，近年發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞線粒體的解偶聯(lián)蛋白2（Uncoupling Protein 2，UCP2）具有顯著的抗氧化活性，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，血管的老齡化改變有關(guān)，而在中樞中UCP2亦作為一種具有神經(jīng)保護(hù)的蛋白［12-14］。在本研究中我們觀察銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后遺癥伴認(rèn)知功能障礙的患者血漿UCP2的水平以及對(duì)腦卒中后遺癥患者認(rèn)知功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均是2010年3月至2012年6月于我院住院或門診就診患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］；②所有患者均經(jīng)頭顱CT／MR檢查確診；③患者或監(jiān)護(hù)人簽字同意參加本研究；④年齡小于80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有意識(shí)障礙的患者；②不合作者；③嚴(yán)重的臟器功能不全患者。符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者共入選60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和銀杏葉膠囊治療組，每組30例。

我們對(duì)2組患者的基線資料進(jìn)行了分析后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的性別分布，平均年齡，病程，血壓水平，血脂水平（包括TG，TC，LDL-C和HDL-C），空腹血糖水平等無顯著性差異，經(jīng)χ2檢驗(yàn)或非配對(duì)t檢驗(yàn)后提示無顯著性差異，P＞0.05。見表1。

表1 兩組患者基線資料分析（χ±S）

1.2 處理方法在其他基礎(chǔ)治療一樣的基礎(chǔ)上，銀杏葉膠囊組（治療組）入院后即給予每天口服銀杏葉膠囊，0.2g，3次／d；對(duì)照組給予每天口服腦復(fù)康片，0.8g，1次／d。觀察時(shí)間為8周。

1.3 觀察指標(biāo)一般檢查：入院后行頭顱CT或MR，心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)和肝、腎功能，電解質(zhì)，血脂［甘油三酯（Triglycerides，TG），總膽固醇（Total cholesterol，TC），高密度脂蛋白膽固醇（Highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）］等檢查。

ELISA法：治療前，治療8后抽取靜脈血以ELISA法測(cè)血漿解偶聯(lián)蛋白2（Uncoupling Protein 2，UCP2）

水平。

認(rèn)知功能評(píng)分：治療前、治療后28天、治療后56天對(duì)患者功能獨(dú)立性測(cè)量（FIM）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法以SPSS18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±S）表示，各組間均數(shù)比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 銀杏葉膠囊對(duì)患者血壓的影響我們首先分析了銀杏葉膠囊對(duì)兩組患者袖帶血壓的影響。我們?cè)谥委?周后和治療8周后的隨訪過程中對(duì)患者的袖帶血壓水平進(jìn)行了測(cè)量、分析，發(fā)現(xiàn)無論是治療4周后還是8周治療結(jié)束后，兩組患者的平均收縮壓和平均舒張壓在治療前后比較均無顯著性差異，P＞0.05。見圖1。

圖1 銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血壓的影響（χ±S，n＝30）

2.2 銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能評(píng)分的影響我們?cè)谥委熐埃委煹?8天（第4周結(jié)束）和治療第56天（第8周結(jié)束）后對(duì)患者功能獨(dú)立性測(cè)量（FIM）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）進(jìn)行了評(píng)分。在治療前，兩組患者的FIM評(píng)分和MMSE評(píng)分比較無顯著性差異，P＞0.05。治療28天評(píng)分，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者的FIM評(píng)分和MMSE評(píng)分均有不同程度的上升，但對(duì)照組在治療前后無顯著性差異，而治療組在治療28天后和治療56天后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05或P＜0.01。見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE和FIM評(píng)分（χ±S）

2.3 銀杏葉膠囊對(duì)患者血漿UCP2水平的影響我們進(jìn)一步分析了銀杏葉膠囊對(duì)血漿UCP2水平的影響，我們發(fā)現(xiàn)，腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血漿UCP2的水平顯著升高，兩組患者血漿UCP2水平與正常對(duì)照組比較P均＜0.01；經(jīng)銀杏葉膠囊干預(yù)8周后，患者血漿UCP2的水平顯著升高，與對(duì)照組比較，差異顯著，P＜0.05。見圖2。

圖2 銀杏葉膠囊對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血漿UCP2水平的影響（χ±S，n＝30）

3 討論

銀杏葉膠囊對(duì)于腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者，雖不能顯著降低患者的血壓水平，但可顯著改善患者的認(rèn)知功能評(píng)分。此外，我們發(fā)現(xiàn)腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的患者，血漿UCP2的水平要高于健康體檢人群，而給予銀杏葉膠囊治療能顯著增加患者血漿中UCP2的水平。

AS是腦卒中發(fā)生的最主要原因，而高血壓則是腦卒中的最主要危險(xiǎn)因素［3，7］。氧化應(yīng)激和炎癥在AS的發(fā)病中起重要作用，兩者在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中相互影響，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［9］。近年發(fā)現(xiàn)體內(nèi)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激穩(wěn)態(tài)的線粒體膜蛋白-UCP2與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系。UCP2可通過介導(dǎo)“質(zhì)子漏”，降低線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度，從而減少活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和減輕氧化應(yīng)激（oxidative stress）反應(yīng)［16，17］。UCP2敲除小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)下可出現(xiàn)明顯的動(dòng)脈粥樣斑塊，而相應(yīng)的野生型小鼠則未出現(xiàn)［12］；UCP2敲除后還可使小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平顯著升高，在高鹽、高糖等環(huán)境下體內(nèi)表現(xiàn)異常升高的氧化應(yīng)激水平，加重對(duì)血管的損傷［16，18］。UCP2過表達(dá)則可增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化應(yīng)激的能力，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。UCP2除了保護(hù)血管的功能外，還能對(duì)抗氧自由基對(duì)神經(jīng)的損傷，起到保護(hù)神經(jīng)的作用［19］。我們的觀察中發(fā)現(xiàn)，腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者血漿UCP2的水平較健康對(duì)照者水平升高，這可能是由于腦卒中患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較高，UCP2水平的升高可能是機(jī)體的代償反應(yīng)所致。

目前對(duì)于如何調(diào)控UCP2的活性，從而保持體內(nèi)的氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡成為研究的熱點(diǎn)。目前通過研究證實(shí)姜黃素可通過調(diào)節(jié)UCP2的活性具有較好的抗缺血再灌注造成的腦神經(jīng)損傷，一些激酶如AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和cAMP依賴蛋白激酶（PKA）可上調(diào)UCP2的活性從而具有抗氧化應(yīng)激的作用［20］。銀杏葉膠囊中的主要有效成分銀杏內(nèi)酯，目前發(fā)現(xiàn)銀杏葉制劑具有顯著的抗氧化活性從而起到保護(hù)心腦血管系統(tǒng)的作用［7］，但具體機(jī)制不明，是否與調(diào)節(jié)UCP2的活性有關(guān)亦未有相關(guān)的報(bào)道，在本臨床觀察中我們的小樣本病例觀察發(fā)現(xiàn)，銀杏葉膠囊能夠顯著升高人血漿中UCP2的

水平，改善腦卒中后認(rèn)知障礙患者的相關(guān)評(píng)分。結(jié)果提示銀杏葉膠囊可能通過上調(diào)UCP2的活性對(duì)血管性癡呆具有良好的療效。

本文采用MMSE和FIM量表作為認(rèn)知功能的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。MMSE和FIM是國際上最具影響力的認(rèn)知缺損篩查工具，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療康復(fù)機(jī)構(gòu)，用于確定入院、出院與隨訪時(shí)的功能評(píng)分，可動(dòng)態(tài)記錄功能變化［21］。

在本研究中，我們同時(shí)觀察了銀杏葉膠囊對(duì)患者血壓的影響，我們發(fā)現(xiàn)，兩組患者血壓無顯著性差異，提示銀杏葉膠囊對(duì)血壓的影響不大，這也與他人的研究結(jié)果一致，UCP2對(duì)血壓的調(diào)節(jié)是有限的，主要是通過抗氧化應(yīng)激的作用保護(hù)血管。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2013.19.109

1672-2779（2013）-19-0160-03

蘇 玲

2013-08-10）