李霞緋，吳 娟

（重慶市第三人民醫(yī)院老年病科 400014）

雙磷酸鹽和活性維生素D3是臨床常用的治療骨質(zhì)疏松藥物。研究表明利塞膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松后降低了心血管疾病，特別是中風(fēng)的病死率［1］，而活性維生素D3能減少腎臟疾病終末期患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此認(rèn)為雙磷酸鹽及活性維生素D3具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在老年人中常同時(shí)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、血管鈣化與骨質(zhì)疏松，并且骨質(zhì)疏松及動(dòng)脈粥樣硬化也是2型糖尿病患者的常見并發(fā)癥，其共同的病理生理機(jī)制及相關(guān)性成為目前研究的熱點(diǎn)。而女性患者由于其自身生理特點(diǎn)，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率遠(yuǎn)高于男性，一般女性絕經(jīng)后年數(shù)越久，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)性越大［3］。因此，本研究擬采用踝臂指數(shù)（arkle brachial index，ABI）、心踝血管指數(shù)（cardio ankle vascular index，CAVI）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima media thickness，IMT）作為動(dòng)脈硬化參數(shù)，觀察骨質(zhì)疏松治療中阿倫膦酸鈉及阿法骨化醇對(duì)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的老年女性患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為本院老年科2011年4月至2011年10月門診及住院患者。所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［5］：脊柱或股骨頸骨密度T值小于-2.5，或者T值小于-1.5并有脆性骨折史。所有受試者均排除影響骨代謝的其他疾病，之前未服用過已知的影響骨鈣代謝的藥物（長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、雌激素等）及偏癱、長(zhǎng)期臥床、局部制動(dòng)。所有受試者均無肝、腎功能異常。骨質(zhì)疏松組為28例2型糖尿病并骨質(zhì)疏松老年女性患者，年齡66～85歲，平均（75.46±5.37）歲，平均體質(zhì)量（55.29±7.32）kg；對(duì)照組為25例年齡及體質(zhì)量相匹配的糖尿病非骨質(zhì)疏松老年女性，年齡66～81歲，平均（73.52±4.50）歲，平均體質(zhì)量（58.54±7.4）kg。骨質(zhì)疏松組給予阿倫膦酸鈉每周70mg及阿法骨化醇每天0.5μg治療，持續(xù)12個(gè)月。兩組均給予膳食補(bǔ)鈣，未服用鈣劑。所有試驗(yàn)對(duì)象在納入12個(gè)月后進(jìn)行骨密度、動(dòng)脈硬化指數(shù)、身高、體質(zhì)量、血壓以及生化指標(biāo)測(cè)定。

1.2 方法

1.2.1 骨密度（BMD）測(cè)定 采用美國(guó)Norland公司生產(chǎn)的Prodigy型雙能X線骨密度儀，由同一專業(yè)技術(shù)人員測(cè)定檢試者股骨頸及ward三角區(qū)BMD及計(jì)算T值。

1.2.2 動(dòng)脈硬化檢測(cè) CAVI、ABI采用北京福田電子醫(yī)療儀器有限公司的VS-1000動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀測(cè)定。IMT經(jīng)Philips il／22彩色多普勒檢測(cè)儀測(cè)定。同時(shí)測(cè)定左、右兩側(cè)的側(cè)的CAVI、ABI和IMT。

1.2.3 一般指標(biāo)及生化指標(biāo)的檢測(cè) 受試者均由同一人測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量?？崭?0h，測(cè)定血漿生化指標(biāo)：三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間治療前后指標(biāo)均數(shù)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間非計(jì)量資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間基線特征比較 骨質(zhì)疏松組和對(duì)照組比較，其股骨頸和ward三角區(qū)的BMD、T值明顯下降，骨質(zhì)疏松組ABI較對(duì)照組低，而CAVI、IMT明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療前后骨密度及動(dòng)脈硬化指標(biāo)的變化 骨質(zhì)疏松組治療12個(gè)月后其股骨頸及ward三角區(qū)BMD、T值明顯升高，動(dòng)脈硬化參數(shù)ABI、CAVI及IMT無明顯變化。同時(shí)，骨質(zhì)疏松組治療12個(gè)月后其LDL降低，HDL升高。而對(duì)照組的動(dòng)脈硬化程度在12個(gè)月后均較之前加重，見表2。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線特征比較（±s）

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組基線特征比較（±s）

項(xiàng)目 骨質(zhì)疏松組（n＝28）對(duì)照組（n＝25）P 75.46±5.37 73.52±4.50 0.162體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2） 22.78±3.28 23.95±2.98 0.181收縮壓（mm Hg） 135.93±14.77 133.92±13.20 0.606舒張壓（mm Hg） 70.57±6.71 68.48±7.82 0.299 HbA1c（%） 6.66±0.87 7.02±0.94 0.155 TG（mmol／L） 1.81±0.94 1.78±0.89 0.893 HDL（mmol／L） 2.75±0.57 2.68±0.67 0.673 LDL（mmol／L） 1.26±0.34 1.32±0.32 0.505股骨頸BMD（g／cm2） 0.57±0.11 0.67±0.10 0.001 ward三角區(qū)BMD（g／cm2） 0.39±0.10 0.47±0.11 0.005股骨頸T值 -2.48±0.56 -1.38±0.96 0.000 ward三角區(qū)T值 -2.51±0.60 -1.29±0.88 0.000 ABI左 1.00±0.14 1.10±0.10 0.006 ABI右 1.00±0.14 1.10±0.10 0.004 CAVI左 10.69±1.21 9.88±1.47 0.035 CAVI右 10.74±1.20 9.98±1.35 0.037 IMT左（mm） 1.01±0.14 0.93±0.12 0.032 IMT右（mm） 1.02±0.14 0.92±0.13 0.014胰島素（n） 15 10 0.323口服降糖藥（n） 24 18 0.219 ACEI或ARB（n） 19 16 0.767鈣通道阻滯劑（n） 23 19 0.582他汀類降脂藥（n） 21 17 0.572阿司匹林（n）年齡（歲）14 15 0.465

表2 骨質(zhì)疏松組治療前后骨密度及動(dòng)脈硬化指標(biāo)的變化（±s）

表2 骨質(zhì)疏松組治療前后骨密度及動(dòng)脈硬化指標(biāo)的變化（±s）

項(xiàng)目對(duì)照組治療前 治療后P骨質(zhì)疏松組治療前 治療后P 53 0.143收縮壓（mm Hg） 133.92±13.2 132.64±11.60 0.647 135.93±14.77 134.71±11.83 0.425舒張壓（mm Hg） 68.48±7.82 67.04±7.37 0.243 70.57±6.71 68.07±7.19 0.066 TG（mmol／L） 1.78±0.89 1.45±0.78 0.105 1.81±0.94 1.54±0.75 0.218 LDL（mmol／L） 2.68±0.67 2.46±0.69 0.166 2.75±0.57 2.56±0.60 0.046 HDL（mmol／L） 1.32±0.32 1.29±0.39 0.679 1.26±0.34 1.44±0.36 0.044股骨頸BMD（g／cm2） 0.67±0.10 0.68±0.10 0.645 0.57±0.11 0.60±0.12 0.011 ward BMD（g／cm2） 0.47±0.11 0.50±0.15 0.360 0.39±0.10 0.43±0.09 0.014股骨頸 T -1.38±0.96 -1.51±0.77 0.271 -2.48±0.56 -2.25±0.48 0.011 ward T -1.29±0.88 -1.40±0.98 0.501 -2.51±0.60 -2.33±0.59 0.02 ABI左 1.10±0.10 1.00±0.18 0.033 1.00±0.14 0.97±0.12 0.065 ABI右 1.10±0.10 1.00±0.18 0.025 1.00±0.14 0.97±0.13 0.087 CAVI左 9.88±1.47 10.43±1.15 0.024 10.69±1.21 11.08 HbA1c（%） 7.02±0.94 6.72±0.45 0.176 6.66±0.87 6.94±0.±1.08 0.066

續(xù)表2 骨質(zhì)疏松組治療前后骨密度及動(dòng)脈硬化指標(biāo)的變化

3 討 論

2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率大約是年齡匹配的非糖尿病患者的2～4倍［6］，而且老年2型糖尿病患者更易患骨質(zhì)疏松［7］。許多研究已證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，認(rèn)為絕經(jīng)后女性動(dòng)脈鈣化與降低的BMD相關(guān)［8］。而動(dòng)脈僵硬度是心血管疾病發(fā)病率及病死率的重要危險(xiǎn)因子［9］。IMT是反映全身動(dòng)脈硬化的早期指標(biāo)，Bartman等［10］證實(shí)超聲測(cè)定的IMT可用來評(píng)估糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。ABI是公認(rèn)的反映外周血管閉塞程度的指標(biāo)，Pasqualini等［11］的研究認(rèn)為升高的ABI是內(nèi)科住院患者心血管死亡及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CAVI是近年來推出的一項(xiàng)新的能夠反映動(dòng)脈血管僵硬度改變的檢測(cè)技術(shù)，具有重復(fù)性好以及血壓非依賴性的特點(diǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道CAVI、IMT和ABI這3個(gè)血管指數(shù)在糖尿病患者中具有很好的相關(guān)性［12］。因此這3個(gè)指標(biāo)可作為臨床上預(yù)測(cè)心血管疾病的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松組動(dòng)脈硬化參數(shù)CAVI及IMT明顯高于對(duì)照組，而ABI明顯低于對(duì)照組，提示骨質(zhì)疏松患者動(dòng)脈硬化程度較非骨質(zhì)疏松患者嚴(yán)重，從而也反映了骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性。經(jīng)過阿法骨化醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療后，骨質(zhì)疏松組的動(dòng)脈硬化程度無明顯進(jìn)展，而對(duì)照組的動(dòng)脈硬化程度進(jìn)一步惡化。同樣說明2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈硬化或心血管疾病相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)及基因表達(dá)研究結(jié)果表明，人類的血管鈣化過程與骨的構(gòu)建、重建過程相似，是一個(gè)可調(diào)節(jié)的過程，動(dòng)脈鈣化的機(jī)制類似于成骨過程，涉及許多能引起組織礦化的細(xì)胞、蛋白質(zhì)及細(xì)胞因子，而通過抑制破骨細(xì)胞骨的重吸收來減少骨量丟失的制劑（如雙磷酸鹽、骨保護(hù)素）能夠抑制動(dòng)脈鈣化［13］。

大量研究證實(shí)了雙磷酸鹽與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，阿侖膦酸鈉能顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度［14］。而也有一些研究得出了相反的結(jié)果，認(rèn)為阿侖膦酸鹽及伊班膦酸鹽不能改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性頸動(dòng)脈IMT和主動(dòng)脈鈣化［15］。本研究則發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過阿法骨化醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療1年后，骨質(zhì)疏松組的動(dòng)脈硬化程度無明顯進(jìn)展，而對(duì)照組的動(dòng)脈硬化程度進(jìn)一步惡化，說明阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療能抑制2型糖尿病并骨質(zhì)疏松老年女性患者動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。已有許多研究揭示了二磷酸鹽抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。D′Amelio等［16］發(fā)現(xiàn)，利塞膦酸鹽能降低絕經(jīng)后女性循環(huán)破骨細(xì)胞前體及炎癥細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）的水平，從而阻止絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。Albadawi等［17］研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸鹽能有效抑制人血管平滑肌細(xì)胞的增殖、黏附和遷移，從而抑制血管內(nèi)膜的過度增生。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療12個(gè)月后其HDL有所上升，而LDL較之前有所下降，也提示其可能通過調(diào)節(jié)紊亂的血脂來發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

活性維生素D3與動(dòng)脈硬化的關(guān)系也受到越來越多的關(guān)注，Ogawa等［18］研究證實(shí)血漿1α，25二羥基維生素D3水平與動(dòng)脈鈣化程度呈負(fù)相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)1α，25二羥基維生素D3能夠下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB基因的表達(dá)，從而激活抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-10，同時(shí)抑制前炎細(xì)胞因子IL-6、IL-12、TNF-α的產(chǎn)生，而炎癥反應(yīng)正是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要原因［19］。Artaza等［20］的研究證實(shí)維生素D3能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。以上研究均提示維生素D3的代謝參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。本研究中實(shí)驗(yàn)組治療前后動(dòng)脈硬化參數(shù)的改變也提示維生素D3可能參與了抗動(dòng)脈粥樣硬化的過程。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松老年女性患者能改善其動(dòng)脈硬化參數(shù)，對(duì)其心腦血管疾病的防治有一定作用。當(dāng)然，還需要更大樣本量及更深入的研究來證實(shí)阿侖膦酸鹽及阿法骨化醇等抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)動(dòng)脈硬化的影響及其機(jī)制。

［1］Ippei K，Toru Y，Kumi H，et al.Effects of treatment with risedronate and alfacalcidol on progression of atherosclerosis in postmenopausal wamen with type 2diabetes mellitus accompanied with osteoporosis［J］.Am J Med Sci，2010，339（6）：519-524.

［2］Ogawa M，Ogawa T，Inoue T，et al.Effect of alfacalcidol therapy on the survival of chronic hemodialysis patients［J］.Ther Apher Dial，2012，16（3）：248-253.

［3］李慧林，朱漢民，程搖群，等.絕經(jīng)婦女絕經(jīng)后年限及年齡與骨量丟失率關(guān)系［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2007，13（7）：502-504.

［4］廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社 ，2002：1375.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南［J］.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4（1）：2-17.

［6］郝雅斌，洪旭，尹潔，等.絕經(jīng)后2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈硬化與骨密度的相關(guān)性探討［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（1）：40-43.

［7］Xia J，Zhong Y，Huang G，Chen Y，et al.The relationship between insulin resistance and osteoporosis in elderly male type 2diabetes mellitus and diabetic nephropathy［J］.Ann Endocrinol，2012，73（6）：546-551.

［8］Frost ML，Grella R，Millasseau SC，et al.Relationship of calcification of atherosclerotic plaque and arterial stiffness to bone mineral density and osteoprotegerin in postmenopausal women referred for osteoporosis screening［J］.Calcif Tissue Int，2008，83（2）：112-120.

［9］Kenichiro K，Astuhiro I，Kanako B，et al.Differential effects in cardiovascular markers between high-dose an-giotensinⅡreceptor blocker monotherapy and combination therapy of ARB with calcium channel blocker in hypertension［J］.Int J Hypertens，2011，201（3）：284-290.

［10］Bartman W，Pierzchaa K.Clinical determinants of carotid intima-media thickness in patients with diabetes mellitus type 2［J］.Neurol Neurochir Pol，2012，46（6）：519-528.

［11］Pasqualini L，Schillaci G，Pirro M，et al.Prognostic value of low and high ankle-brachial index in hospitalized medical patients［J］.Eur J Intern Med，2012，23（2）：240-244.

［12］王紅漫，陳登容.心踝血管指數(shù)在老年人大動(dòng)脈硬化診斷中的意義［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2009，4（1）：228-230.

［13］Wojciech K，Beata N，Marek S，et al.The mechanism of vascular calcification：a systematic review［J］.Med Sci Monit，2012，18（1）：1-11.

［14］Celiloglu M，Aydin Y，Balci P，et al.The effect of alendronate sodium on carotid artery intima-media thickness and lipid profile in women with postmenopausal losteoporosis［J］.Menopause，2009，16（4）：689-693.

［15］Delibasi T，Emral R，Erdogan MF，et al.Effects of alendronate sodium therapy on carotid intima media thickness in postmenopausal women with osteoporosis［J］.Adv Ther 2007，24（3）：319-325.

［16］D′Amelio P，Grimaldi A，Di Bella S，et al.Risedronate reduces osteoclast precursors and cytokine production in postmenopausal osteoporotic women［J］.J Bone Miner Res，2008，23（3）：373-379.

［17］Albadawi H，Haurani MJ，Oklu R，et al.Differential effect of zoledronic acid on human vascular smooth muscle cells［J］.J Surq Res，2012，144（5）：667-676.

［18］Ogawa T，Ishida H，Akamatsu M，et al.Relation of oral lalpha-hydroxy vtamin D3to the progression of aortic arch calcification in hemodialysis patients［J］.Heart Vessels，2010，25（1）：1-6.

［19］Artaza JN，Contreras S，Garcia LA，et al.Vitamin D and cardiovascular disease：potential role in health disparities［J］.J Health Care Poor Underserved，2011，22（4）：23-38.

［20］Artaza JN，Sirad F，F(xiàn)errini MG，et al.1，25-（OH）2Vitamin D3inhibits cell proliferation by promoting cell cycle arrest without inducing apoptosis and modifies cell morphology of mesenchymal multipotent cells［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2010，119（1／2）：73-83.