趙艷海，張 純，鄧雪英，成奇峰，陳昱明，吳偉藝，孫彥秋，黃軍榮，劉惠珠

（廣東省東莞市人民醫(yī)院放射治療科 523000）

接受肺部放射治療的肺癌患者，日后會發(fā)生不同程度的肺放射損傷，它實(shí)質(zhì)上是靶細(xì)胞受到射線照射后產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子和組織細(xì)胞相互作用的生物學(xué)過程。照射體積、射線劑量、分割劑量等是外在因素，屬于放射物理因素。靶細(xì)胞和一系列炎性細(xì)胞因子相互作用是放射損傷的內(nèi)在因素，屬于放射生物因素。這些因素影響著放射損傷的嚴(yán)重程度。本研究在常規(guī)分割3維適形放射治療（3dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）條件下，探索放射物理因素和微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后導(dǎo)致的血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）變化與急性放射性肺炎（acute radiation pneumonitis，ARP）的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年7月至2012年8月在本科室進(jìn)行3DCRT的肺癌患者54例，其中男48例，女6例。中位年齡54歲（39～80歲）。其中鱗癌30例、腺癌14例、不典型類癌1例、肉瘤樣癌伴腺癌成分1例、細(xì)支氣管肺泡癌2例、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）6例（均為局限期）；48例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，中央型36例、周圍型12例；臨床Ⅰ期2例、Ⅱ期10例、Ⅲ期36例；16例有肺葉切除手術(shù)史。20例患者同步放化療，34例序貫化放療，化療多給予2～4周期含鉑的方案。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 采用西門子雙排CT模擬定位，瓦里安21EX直線加速器放射治療，給予患者6MV射線常規(guī)分割3DCRT，放療劑量中位值61Gy（50～70Gy）；95%計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）劑量52～70Gy。物理學(xué)指標(biāo)包括平均肺受量（mean lung dose，MLD）和Vx（指照射總劑量高于x Gy的肺體積占全肺總體積的百分?jǐn)?shù)）都來自劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH），V5中位數(shù)為48%（25%～75%），V10為33%（16%～55%），V20為21%（9%～29%），V30為13%（4%～22%），V40為5%（1%～15%），MLD為10Gy（5～15Gy）。入院后常規(guī)病史采集、體格檢查和輔助檢查，放療前及放療30Gy時，采患者晨起空腹靜脈血，離心出血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清TM水平。

1.2.2 觀察指標(biāo) 放療前參照CTCAE v3.0標(biāo)準(zhǔn)對患者呼吸道癥狀進(jìn)行評級，放療開始至結(jié)束后3月內(nèi)，每周復(fù)評。診斷ARP時必須排除肺內(nèi)感染及肺內(nèi)病變進(jìn)展，相關(guān)癥狀分級至少較療前增加1級。觀察終點(diǎn)為大于或等于2級ARP。評價TM 水平、V5、V10、V20、V30、V40、總劑量、MLD、年齡、吸煙史、血紅蛋白含量、胸部手術(shù)、同步化療等指標(biāo)與ARP發(fā)生率的關(guān)系

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.00軟件，計(jì)量資料以±s表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，ARP發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher′s精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床因素與ARP發(fā)生的關(guān)系 20例患者（37%）發(fā)生了2級以上ARP，其中8例3級，12例2級。ARP的發(fā)生率，在年齡小于60組、吸煙組、同步放化療組高于年齡60歲以上組、無吸煙組和序貫化放療組?；颊叻暖熐把t蛋白含量高低、性別、有無接受胸部手術(shù)與ARP的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。ARP發(fā)生率，在48例NSCLC和6例SCLC中分別是38%（18／48）vs.33%（2／6）（P＝0.842）；在42例中央型肺癌和12例周圍型肺癌中分別是33%（12／42）vs.50%（6／12）（P＝0.292）。

表1 臨床因素與ARP發(fā)生率的關(guān)系

2.2 物理學(xué)參數(shù)與ARP發(fā)生的關(guān)系 在V5≥50%、V20≥25%、V30≥13%、MLD≥10Gy組ARP發(fā)生率明顯升高。見表2。ARP組和未發(fā)生 ARP組之間，V5、V10、V20、V30、MLD大小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。V40和總劑量大小在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 TM水平與ARP發(fā)生的關(guān)系 放療30Gy時TM水平比基礎(chǔ)水平降低組，ARP發(fā)生率（50%）明顯高與較基礎(chǔ)水平增高組（12%）。

2.4 ARP級別與劑量體積參數(shù)的關(guān)系 MLD、V5、V10在0～1與2級ARP之間和0～1與3級ARP之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在2與3級ARP之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。V20在0～1與3級ARP之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在0～1與2級ARP之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2級與3級之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。V30在0～1與3級ARP之間和2級與3級ARP之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在0～1級與2級之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表2 物理學(xué)參數(shù)與ARP發(fā)生率的關(guān)系

表3 發(fā)生ARP與未發(fā)生ARP患者的物理學(xué)參數(shù)水平

表4 物理學(xué)參數(shù)與ARP級別的關(guān)系

3 討 論

胸部疾病進(jìn)行放射治療時，一定體積的肺組織接受一定劑量的電離輻射會引起不同程度的放射性肺損傷，包括早期的ARP和晚期的放射性肺纖維化（radiation pulmonary fibrosis，RPF）。一般來說RPF由ARP發(fā)展而來，ARP發(fā)生的越早、越重，RPF發(fā)生的相應(yīng)越早、越重［1］。

放射總劑量、分割劑量和照射體積等因素影響著肺損傷的發(fā)生，以照射劑量和照射體積最主要［2］。研究證實(shí)DVH參數(shù)與肺放射損傷密切相關(guān)，包括：V20、V30、MLD、正常組織并發(fā)癥概率［3-9］。Wang等［10］報道 V30＜22%組和 MLD≤16Gy組放射性肺炎的發(fā)生率是10%；V30≥22%組和 MLD＞16Gy組，肺炎的發(fā)生率升至36%；V5≤42%和＞42Gy時，放射性肺炎的發(fā)生率分別是3%和38%。Kim等［11］認(rèn)為，MLD、V20和V30不超過16Gy、25%和18%時，出現(xiàn)2級以上ARP的概率明顯下降。隨著研究的擴(kuò)展，V5的重要性逐漸受到重視［10，12］。

本次研究顯示，ARP組 MLD、V5、V10、V20和 V30明顯高于無ARP組，ARP發(fā)生率在 MLD＜10Gy、V5＜50%、V10＜40%、V30＜13%時明顯減低，這同之前的研究結(jié)果相符。將ARP分成0～1級組、2級組和3級組，3個級別相互比較劑量體積參數(shù)的大小，發(fā)現(xiàn) MLD、V5、V10、V20和 V30在0～1級組與3級組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），只有V30在2級與3級之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能提示V30在預(yù)測3級ARP方面更有優(yōu)勢。隨著分子生物學(xué)研究的深入，目前認(rèn)為放射性肺損傷是一個由多細(xì)胞參與、多種細(xì)胞因子調(diào)控的生物學(xué)過程。肺Ⅱ型細(xì)胞和肺毛細(xì)血管、微血管的內(nèi)皮細(xì)胞作為最主要的靶細(xì)胞，受到射線照射后會釋放促炎性細(xì)胞因子，多種細(xì)胞和細(xì)胞因子相互作用，始動和維持了放射性肺損傷。

TM由巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成，廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。TM是重要的血管內(nèi)凝血抑制因子，凝血酶與它結(jié)合后凝血活性下降，反之，TM的降低會導(dǎo)致微血管處于高凝狀態(tài)。邱峻等［13］通過檢測鼠受照射肺組織中的TM變化，推測內(nèi)皮細(xì)胞的放射損傷導(dǎo)致的持續(xù)高凝狀態(tài)，在肺放射損傷中起著基礎(chǔ)性作用。Martin等［14］發(fā)現(xiàn)，直腸癌放射治療早期即能明顯引起腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞TM含量下降并持續(xù)到慢性損傷階段。因?yàn)榘l(fā)生放射損傷的機(jī)制相似，所以作者推測這種情況存在于其他器官的放射性損傷。Wang等［15］報道放療后微血管內(nèi)皮細(xì)胞TM含量下降。一項(xiàng)包含17例肺癌患者的前瞻性研究，測量3DCRT前、中、后血清TM含量發(fā)現(xiàn)，在ARP發(fā)生患者中，放療后1周TM明顯下降，作者認(rèn)為TM是一個早期預(yù)測ARP的指標(biāo)［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，放射30Gy時TM較基礎(chǔ)水平降低組，ARP發(fā)生率明顯高于放療后TM水平增加組，這與上述研究結(jié)果一致。

總之，本研究證實(shí) MLD、V5、V10、V20和 V30與 ARP之間有相關(guān)性，放療后血清TM水平的下降會加重放射性肺損傷。在放療期間檢測血清TM水平，對及時調(diào)整放療計(jì)劃有重要的臨床意義。不同劑量體積參數(shù)的閾值、其他反映內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞損傷的指標(biāo)需要進(jìn)一步研究。

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