向 旭 綜述，朱海杭 審校

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001

糖尿病并發(fā)胃食管反流病(GERD)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與高血糖自主神經(jīng)病變、微血管病變、胃腸激素紊亂、平滑肌變性及代謝異常等因素有關(guān)。GERD 典型的癥狀為燒心和反酸，它是由多種因素造成的消化道動力障礙性疾病，其中一過性食管下段括約肌松弛是GERD的最主要發(fā)病機(jī)制之一。胃腸激素對食管運(yùn)動有重要的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)糖尿病自主神經(jīng)病變時，胃腸道激素分泌紊亂均影響GERD的發(fā)生和發(fā)展［1］。下面闡述幾種常見的胃腸激素與糖尿病并發(fā)GERD的關(guān)系。

1 提高食管下括約肌(LES)壓力的胃腸激素

1.1 胃泌素(gastrin，GAS)

1.1.1 GAS 與LES:GAS 由胃竇G 細(xì)胞分泌，其主要生理作用是促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空，促進(jìn)胃運(yùn)動和消化道上皮生長。此外，GAS 還調(diào)節(jié)LES 運(yùn)動［2］，可明顯增加食管下括約肌壓力(lower esophageal sphincter pressure，LESP)，防止胃食管反流，促進(jìn)食管平滑肌推進(jìn)性蠕動。

1.1.2 糖尿病時GAS 在血液中的變化:GAS 刺激胃體壁細(xì)胞和主細(xì)胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接對胃酸的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)出現(xiàn)胃黏膜萎縮時，GAS 分泌減少。國內(nèi)學(xué)者黃妙珍［3］發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠與正常大鼠相比，血漿GAS 水平下降，組織中下降不明顯。張紹剛等［4］研究則發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的GAS 高于正常人，可能是由于GAS 細(xì)胞的分泌主要受迷走神經(jīng)控制，當(dāng)糖尿病伴迷走神經(jīng)病變時，這一抑制作用減弱，故可出現(xiàn)空腹及餐后的高胃泌素血癥。

1.1.3 GAS 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:目前GAS對LES的作用規(guī)律的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。有人認(rèn)為GAS增加LESP可能是通過節(jié)后膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿作用于LES 上的M2 受體來實現(xiàn)的，但也有研究顯示高胃泌素血癥與LESP 無明顯關(guān)系，大多數(shù)人LESP是正常的［5］，故GAS 與LESP的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

1.2 P 物質(zhì)(SP)

1.2.1 SP 與LES:SP 是第一個發(fā)現(xiàn)的一種腦腸肽，由11個氨基酸殘基組成，在整個胃腸道均有分布，主要存在于十二指腸和空腸EC1 細(xì)胞內(nèi)。SP的生理作用可促進(jìn)LES 收縮和胃腸平滑肌收縮、促進(jìn)胃腸蠕動等。

1.2.2 糖尿病時SP 在血液中的變化:國內(nèi)學(xué)者林琳等［6］研究發(fā)現(xiàn)DM 小鼠血漿和胃竇SP 均低于對照組。吳波等［7］研究也顯示1型糖尿病患者血漿SP 明顯低于正常人，在伴有胃腸道病變的患者中降低更明顯，這可能是由于SP 減少而抑制了胃腸道的免疫調(diào)節(jié)或與胃腸肽能神經(jīng)受損有關(guān)。

1.2.3 SP 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:SP 主要通過直接刺激膽堿能神經(jīng)元和作為非膽堿能興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用于食管下括約肌，并激活NO 依賴的抑制性神經(jīng)通路，而非直接作用于抑制性神經(jīng)通路，其促進(jìn)LES 收縮的效能遠(yuǎn)高于乙酰膽堿。糖尿病患者中SP 含量降低，LESP 降低，導(dǎo)致GERD的發(fā)生。

1.3 胃動素(motilin，MTL)

1.3.1 MTL 與LES:MTL 由Mo 細(xì)胞分泌，分布于小腸，是22個氨基酸組成的多肽。它有促進(jìn)胰液、胃蛋白酶的分泌、消化道平滑肌運(yùn)動及LES 收縮的作用［8］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)MTL可能在GERD的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用［9-10］，在很多GERD患者中，空腹MTL 水平較正常人降低，LES 壓力越低的患者M(jìn)TL 水平也越低。

1.3.2 糖尿病時MTL 在血液中的變化:黃妙珍［3］通過實驗表明糖尿病大鼠與正常大鼠相比，血漿和組織中MTL 水平均低下，與既往報道的糖尿病患者結(jié)果一致。林琳等［6］研究則顯示糖尿病大鼠血漿中MTL 含量的升高和胃竇中含量的降低，可能MTL 通過內(nèi)分泌方式影響胃腸運(yùn)動。吳波等［7］的研究結(jié)果也顯示，糖尿病胃腸病變患者血漿MTL 水平升高，且與糖尿病的病程呈正相關(guān)?？赡芘c以下因素有關(guān):糖尿病自主神經(jīng)病變，使得MTL 通過膽堿能神經(jīng)引發(fā)胃腸運(yùn)動受阻;糖尿病患者M(jìn)TL 活性降低，減弱了其對胃腸平滑肌的直接作用;高血糖減少了對胃腸激素分泌的抑制而使MTL 升高;胃排空延遲所致的胃潴留導(dǎo)致胃壁持續(xù)擴(kuò)張和松弛，使MLT 代償性增加。

1.3.3 MTL 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:MTL 主要通過作用于平滑肌上的MTL 受體，導(dǎo)致平滑肌收縮，增加LESP。MTL對下食道括約肌作用呈劑量依賴反應(yīng)，促胰液素可抵消MTL對LES的作用。

2 降低食管下括約肌壓力的胃腸激素

2.1 血管活性腸肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP)

2.1.1 VIP 與LES:VIP 是從小腸黏膜中提取的一種直鏈肽，由28個氨基酸殘基組成，屬于神經(jīng)遞質(zhì)的一種，主要存在于中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中。VIP 兼具激素、神經(jīng)遞質(zhì)等作用，可松弛胃腸道平滑肌、抑制LES 張力等［11］。

2.1.2 糖尿病時VIP 在血液中的變化:林琳等［6］研究發(fā)現(xiàn)DM 鼠血漿VIP 升高，且與AC 收縮頻率呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報道一致，但胃竇VIP 無明顯改變，且與胃竇運(yùn)動無顯著相關(guān)性。杜立峰等［12］研究則發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者血漿中VIP 質(zhì)量濃度與正常對照組相比無明顯差異，說明VIP可能與糖尿病患者的胃腸功能紊亂無關(guān)?？赡苡捎赩IP 釋放受多因素的影響，多種激素對VIP 分泌的影響不盡相同，抑或存在某些實驗因素的影響或目前尚未清楚的作用機(jī)制。

2.1.3 VIP 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:VIP 作為一種調(diào)節(jié)LESP的神經(jīng)遞質(zhì)，隨著其在血漿中的濃度升高，LESP 降低［13］。有研究表明食管下括約肌的舒張是由迷走神經(jīng)纖維末梢釋放的VIP 介導(dǎo)的，VIP 通過與其細(xì)胞膜上的受體特異性結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)cAMP 含量增高，細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，使一氧化氮合酶(NOS)的Ca2+/CaM 活化，從而使NO 合成增加，通過刺激NO 產(chǎn)生而發(fā)揮其作用［14］。此外，VIP對SP和擬膽堿藥物引起的LESP 增高均有抑制作用。

2.2 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)

2.2.1 CCK 與LES:膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)主要由十二指腸和空腸黏膜中I 細(xì)胞或CCK 細(xì)胞分泌，是一類分布廣泛而且含量豐富的胃腸肽類激素。其主要生理作用是刺激胰液分泌和膽囊收縮、增強(qiáng)小腸和結(jié)腸的運(yùn)動、抑制胃排空、促胰腺外分泌和收縮LES等［15］。

2.2.2 糖尿病時CCK 在血液中的變化:國內(nèi)學(xué)者李佃貴等［16］通過研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠血漿和胃腸組織中膽囊收縮素含量增高。乙兵［17］的研究結(jié)果亦顯示糖尿病大鼠血漿CCK 較正常對照組升高。然而此結(jié)論與國外一些報道不一致，考慮與糖尿病狀態(tài)下血糖升高、血漿生長抑素含量降低、對胃腸激素分泌的抑制作用減弱有關(guān)。

2.2.3 CCK 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:CCK對LES 動力的作用取決于多種因素，其中可能包括胃機(jī)械性刺激感受器和迷走神經(jīng)傳入纖維中CCK 受體的啟動。CCK 降低LESP 是通過內(nèi)源性激素來實現(xiàn)的，而CCK拮抗劑減少TLESR 是通過外周CCK-A 受體途徑實現(xiàn)的。CCK對LES的松弛作用可能與促進(jìn)局部神經(jīng)釋放VIP和NO 有關(guān)。

2.3 生長抑素(somatostatin，SS)

2.3.1 SS 與LES:SS 是存在于胃黏膜、胰島、胃腸道神經(jīng)、垂體后葉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽激素，參與抑制胃酸、胰液、肝膽汁、消化酶等分泌及胃腸蠕動等。生理劑量的SS可刺激食管收縮、降低LESP 并可抑制GAS、MTL等胃腸激素的分泌。

2.3.2 糖尿病時SS 在血液中的變化:林琳等［6］通過實驗發(fā)現(xiàn)DM 鼠血漿和胃竇中SS 均增高。多種激素可影響SS的分泌，如VIP 促其分泌，SP 抑制其分泌。李佃貴等［16］則報道糖尿病大鼠與正常大鼠相比，SS血漿含量顯著降低，胃腸組織含量則顯著增高。乙兵［17］的研究結(jié)果亦顯示糖尿病大鼠血漿SS 水平降低，CCK、MOT 水平升高，可能的原因是高血糖使SS分泌減少，致使其對CCK、MOT的抑制作用減弱以及糖尿病植物神經(jīng)功能病變等。

2.3.3 SS 在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:SS 是對胃腸運(yùn)動有廣泛抑制作用的腦腸肽，它與平滑肌SS 受體結(jié)合，抑制乙酰膽堿釋放，或作為腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)參與胃腸下行抑制性運(yùn)動反射，抑制平滑肌收縮。人體注射生理劑量的SS 后可顯著抑制胃排空，推測SS可能以內(nèi)分泌和旁分泌方式作用于胃腸平滑肌細(xì)胞。SS還選擇性抑制LES中的興奮性神經(jīng)元但不抑制SP 引起的LES 收縮。

2.4 胰高血糖素

2.4.1 胰高血糖素與LES:胰高血糖素是胰腺A 細(xì)胞分泌的一種29 氨基酸殘基單鏈多肽，在促進(jìn)糖元分解、異生、提高血糖濃度方面起到了關(guān)鍵性作用。此外，它還能抑制胃、小腸、結(jié)腸蠕動及靜息和胃泌素激發(fā)的LESP。

2.4.2 糖尿病時胰高血糖素在血液中的變化:黃妙珍［3］的實驗結(jié)果顯示模型組大鼠血漿中胰高糖素水平較正常組升高，可能是由于高血糖繼發(fā)性引起胰高血糖素的分泌，胰高血糖素分泌增加的同時引起GAS、MTL 分泌降低，減少胃腸蠕動。韓剛等［18］的研究結(jié)果也顯示，糖尿病伴自主神經(jīng)病變時，血漿中胰高血糖素常升高。

2.4.3 胰高血糖素在GERD 發(fā)病中的機(jī)制:胰高血糖素降低LESP的作用被認(rèn)為是多方面的，它對GAS的作用既為競爭性，又為非競爭性，前者降低其與食管下括約肌受體的親和力，后者抑制其效應(yīng)。糖尿病患者中胰高血糖素含量升高，LESP 降低，導(dǎo)致GERD的發(fā)生。

3 結(jié)論與展望

總之，糖尿病并發(fā)GERD 是多種胃腸激素共同作用的結(jié)果，當(dāng)提高LESP的胃腸激素的作用小于降低LESP的胃腸激素的作用時，食管下括約肌松弛，易導(dǎo)致GERD的產(chǎn)生。目前糖尿病合并GERD的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，特別是臨床研究報告極少，迫切需要對其進(jìn)行更深入的研究，為糖尿病并發(fā)GERD的診斷、治療提供新的思路和方法。

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