田曉晨

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

突發(fā)傳染性疾病始終是威脅人類健康的一大隱患。1997年香港暴發(fā)H5N1禽流感、2003年暴發(fā)嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、2009年墨西哥流行H1N1流感，2012年出現(xiàn)新型冠狀病毒感染，屢屢暴發(fā)的疫情讓人們的神經(jīng)一次又一次地緊張起來。這一次我們面臨的威脅是H7N9禽流感。

截至2013年5月27日，據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心疫情信息披露，全國(guó)確診的H7N9禽流感病例共報(bào)告130例，其中36例死亡。H7N9禽流感病毒此前從未在人群中出現(xiàn)過，是一種新型禽流感病毒，但其甫一出現(xiàn)即露出了猙獰的面目。2013年3月上海和安徽兩地首次報(bào)道人感染H7N9禽流感病例，感染3例，這也是全球第1次發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病例。隨后不斷跳動(dòng)上升的病例數(shù)給這個(gè)原本明媚的春天抹上了一絲陰影。

1 什么是禽流感？

流感病毒根據(jù)病毒核衣殼蛋白(nucleocapsid，NP)和基質(zhì)蛋白(matrix，M)抗原性的差異，分甲、乙、丙3型，以甲型最常見。甲型流感病毒(influenza A virus)的天然宿主較廣，可感染人、豬、馬等哺乳動(dòng)物及許多禽類。根據(jù)宿主不同，甲型流感病毒可簡(jiǎn)單分為禽流感(avian influenza)病毒、豬流感(swine influenza)病毒及在人群中傳播的季節(jié)性流感(seasonal influenza)病毒。

流感病毒屬正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，是一種帶包膜且分節(jié)段的單負(fù)鏈RNA病毒，通常呈球形或絲狀。其RNA基因組總長(zhǎng)度在13.6 kb左右，分8個(gè)節(jié)段，共編碼10個(gè)蛋白。根據(jù)其編碼的血凝素(hemagglutinin, HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase, NA)抗原性的不同，甲型流感病毒又分為不同的亞型，迄今已鑒定出17個(gè)HA亞型和9個(gè)NA亞型。不同來源的病毒基因節(jié)段在宿主體內(nèi)重組是造成流感病毒抗原性改變并導(dǎo)致流行的重要原因之一。

季節(jié)性流感是人群中常見的呼吸道傳染疾病，每年都會(huì)造成流行，很容易在人際傳播。在高危人群，尤其是2歲以下兒童、65歲以上老人及慢性疾病患者中，造成嚴(yán)重疾病和死亡。禽流感病毒通常只在禽類間傳播并導(dǎo)致禽類疫情，大多數(shù)禽流感病毒并不感染人類，但也有少數(shù)病毒能跨越物種界限，導(dǎo)致人類感染并罹患嚴(yán)重疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的能感染人類的禽流感病毒亞型包括H5N1、H9N2、H10N7及H7的某些亞型(H7N2、H7N3、H7N7)，其中以H5N1尤為兇險(xiǎn)，其感染后死亡率約在60%。這次在我國(guó)發(fā)生的H7N9禽流感病毒以前從未有過報(bào)道，是一個(gè)新的亞型。

2 H7N9源自何處？

對(duì)H7N9禽流感病毒的基因序列分析表明，其基因組的8個(gè)片段來源于3個(gè)不同的禽流感病毒株。HA與2011年在浙江鴨群中發(fā)現(xiàn)的H7N3毒株(A/duck/Zhejiang/12/2011)高度同源；NA與2011年在韓國(guó)野生鳥類中發(fā)現(xiàn)的H7N9毒株(A/wild bird/Korea/A14/2011)非常類似；其余6個(gè)片段則與2012年在北京燕雀中分離到的H9N2毒株(A/brambling/Beijing/16/2012-like virus)高度同源。系統(tǒng)進(jìn)化分析結(jié)果提示，所有8個(gè)片段均源自禽流感病毒，是一個(gè)新型的H7N9毒株，基因片段經(jīng)過多次重配(reassortment)，與先前報(bào)道的H7N9毒株并不相同。發(fā)生基因重配的地點(diǎn)很有可能在中國(guó)的長(zhǎng)三角地區(qū)，野生鳥類在自然遷徙過程中與長(zhǎng)三角本地雞、鴨等家禽接觸，攜帶的禽流感病毒交換基因片段發(fā)生重配。這也在一定程度上解釋了為什么本次疫情首先在長(zhǎng)三角地區(qū)出現(xiàn)。

3 H7N9是如何傳播的？

在人感染H7N9禽流感病毒病例報(bào)道之前，并未見家禽大規(guī)模感染H7N9的報(bào)道。農(nóng)業(yè)部4月10日的通告稱，農(nóng)業(yè)部門已從鴿、雞和環(huán)境樣品中檢出H7N9禽流感病毒，并采取相應(yīng)措施，在禽類中并未有大規(guī)模的疫情暴發(fā)。對(duì)H7N9禽流感病毒HA基因序列和結(jié)構(gòu)的分析也表明，該病毒株在家禽中很可能是低致病力的，并不會(huì)在禽類中引起嚴(yán)重疾病。新型H7N9禽流感病毒很可能已在禽類中悄然流行而不發(fā)病。系統(tǒng)進(jìn)化分析結(jié)果表明，病毒基因組中尚未發(fā)現(xiàn)在豬群中的進(jìn)化痕跡，提示H7N9禽流感病毒可能是由禽類直接傳播至人的，并未經(jīng)過豬這一常見的中間宿主。目前從不同患者體內(nèi)分離到的病毒株基因組序列存在一定的差異，其進(jìn)化源頭似乎并不相同，因此目前報(bào)道的這些病例很可能是一些獨(dú)立的感染事件，并沒有直接聯(lián)系。流行病學(xué)調(diào)查也為這一論點(diǎn)提供了部分佐證。目前已確診的人感染病例多為散發(fā)，彼此間沒有明顯的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，多數(shù)患者也沒有直接與鳥類、禽類或豬的接觸史。新型H7N9禽流感病毒的傳播源頭究竟在何處，目前仍未可知。

4 禽流感為什么會(huì)傳染給人？

流感病毒的宿主特異性主要是由病毒表面的HA決定的，HA能與細(xì)胞表面的唾液酸受體(sialic acid receptor)結(jié)合，介導(dǎo)病毒入侵。不同的流感病毒，其結(jié)合的唾液酸受體種類并不相同。禽流感病毒能與α2,3位連接的唾液酸受體(avian-like α2,3-linked sialic acid receptor, α2,3 SA)結(jié)合，而人流感病毒更偏愛α2,6位連接的唾液酸受體(human-like α2,6-linked sialic acid receptor, α2,6 SA)。研究表明，α2,6 SA在人的上呼吸道上皮細(xì)胞表面大量存在，而α2,3 SA主要存在于禽類中，僅在人的下呼吸道和肺部細(xì)胞中有少量存在。病毒受體不同導(dǎo)致禽流感一般很難感染人類。此外，流感病毒必須在細(xì)胞蛋白importin-α的幫助下才能進(jìn)入細(xì)胞核完成自身復(fù)制，禽流感主要利用importin-α3，而人流感病毒依賴importin-α7。這些宿主因素的差異是形成物種界限的最主要原因，一般而言禽流感不會(huì)傳染給人。

那么為什么仍有人感染禽流感病毒呢？禽流感病毒是一類具有很強(qiáng)變異能力的病毒，頻繁發(fā)生的突變使得病毒與受體的結(jié)合能力發(fā)生改變，賦予病毒結(jié)合人類受體的能力，從而突破物種界限。最新的研究在新型H7N9禽流感病毒HA基因上檢測(cè)到一些重要突變(如Q226L位點(diǎn)突變等)，這些突變使HA與哺乳動(dòng)物受體α2,6 SA的親和力變得更強(qiáng)。這表明該病毒已開始產(chǎn)生適應(yīng)哺乳動(dòng)物感染的變異，并導(dǎo)致病毒傳播能力和致病力發(fā)生變化。雖然目前尚未有病毒在人際傳播的證據(jù)，疫情也未出現(xiàn)井噴式暴發(fā)，但仍需要對(duì)病毒的變異和傳播情況進(jìn)行密切監(jiān)控，尤其是衛(wèi)生部門和農(nóng)業(yè)部門要打破部門和地域的界限，協(xié)力合作，聯(lián)防聯(lián)動(dòng)，在家禽、家畜和人類感染兩方面共同防控，以防高度適應(yīng)人類感染的新禽流感病毒出現(xiàn)。

雖然此次疫情的病原已被發(fā)現(xiàn)和鑒定，但人們對(duì)新型H7N9禽流感病毒仍所知甚少。病毒是如何傳播的？未來是否會(huì)有大規(guī)模的疫病暴發(fā)？其毒力如何？如何預(yù)防和治療？都是亟待解決的問題，需投入更多的研究力量。