趙 娜，馬志剛，尹文燕，杜艷蕓，王志剛，馬可望，胡家尾

(湖北理工學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，湖北黃石435003)

左旋乳酸和乙醇酸的無規(guī)共聚物PLLGA由于無毒、可滅菌、具有較好的生物降解性能、良好的生物相容性、生物可吸收性、較好的機(jī)械強(qiáng)度、彈性模量和熱成型性，已被美國FDA批準(zhǔn)為可用于人體的生物可降解材料，在生物醫(yī)用方面扮演了重要的角色［1］。與均聚物聚乳酸、聚乙醇酸相比，共聚物PLLGA 的降解速率和強(qiáng)度可以通過調(diào)節(jié)共聚單體的比例來改變［2］，因此，PLLGA 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途越來越廣泛。由PLLGA 制備的骨螺釘和骨夾板具有不銹鋼材料所不具備的優(yōu)點(diǎn)，如在使用過程中不易被腐蝕;隨著植入時(shí)間的延長，材料不斷降解，強(qiáng)度不斷降低，使應(yīng)力逐漸轉(zhuǎn)移到骨骼上，進(jìn)而大幅度減少由于應(yīng)力屏蔽效應(yīng)導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥;內(nèi)固定物不需2 次手術(shù)取出［3］，可減輕病人的痛苦。

對于生物可降解醫(yī)用材料來說，降解速率和強(qiáng)度是影響其應(yīng)用的2 項(xiàng)重要指標(biāo)。很多因素會(huì)影響高分子材料的降解和機(jī)械性能，如結(jié)晶度、分子量、樣品尺寸等［4－5］，其中，結(jié)晶度是最重要的影響因素之一［6－8］。研究表明，結(jié)晶度提高會(huì)引起材料強(qiáng)度的改善和降解時(shí)間的延長［9］。

影響PLLGA 結(jié)晶性能的主要因素是共聚單體的比例［2］，均聚物PLLA 和PGA 是半結(jié)晶性高分子，在合適的條件下均可結(jié)晶，其中PGA 的結(jié)晶能力較好。而他們的共聚物PLLGA 是一種無規(guī)共聚物，從理論角度看，分子鏈段的規(guī)整程度較均聚物降低，結(jié)晶能力因此降低。但對不同共聚比例PLLGA 結(jié)晶性能的系統(tǒng)研究較少，大多針對某一共聚比例的PLLGA 進(jìn)行詳細(xì)的研究，因此缺少系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。

本研究擬合成一系列不同共聚比例的PLLGA，再對他們的結(jié)晶性能進(jìn)行初步研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料及儀器

左旋乳酸(醫(yī)用90%水溶液);乙醇酸(化學(xué)純，上?；瘜W(xué)試劑有限公司);二水合氯化亞錫(分析純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司);對甲苯磺酸(分析純，成都市科龍化學(xué)試劑廠);3A 分子篩(天津科密歐化學(xué)試劑有限公司);分子篩按文獻(xiàn)［11］進(jìn)行處理，氯仿為分析純。

偏光顯微鏡(XPN－203，上海長方光學(xué)儀器有限公司);程序溫度控制儀(XMT－3000A(4000A)，上海長方光學(xué)儀器有限公司);差示掃描量熱儀(DSCQ TA Instruments)。

1.2 PLLGA 的制備

PLLGA 的制備按文獻(xiàn)［10］進(jìn)行。選擇氯仿作溶劑，用烏氏粘度計(jì)測試樣品的粘度。樣品PLLGA9010(η=2.73 mPa·s)中L－LA 和GA 的摩爾比為 90/10，PLLGA8812 (η=2.11 mPa·s)中L－LA 和GA 的摩爾比為88/12，PLLGA8218(η= 1.70 mPa·s)中LLA 和GA 的摩爾比為82/18。

1.3 PLLGA 的結(jié)晶性能表征

取少量樣品置于玻璃片上，并將玻璃片置于偏光顯微鏡的熱臺(tái)上，溫度由程序溫度控制儀控制。迅速升溫至200℃，在此溫度下保持3 min 使樣品完全熔融，此時(shí)將樣品壓成薄膜，迅速降溫至期望的結(jié)晶溫度(Tc)，在此結(jié)晶溫度下保持足夠時(shí)間，根據(jù)球晶生長的情況決定拍攝球晶照片的時(shí)間間隔。用這個(gè)方法分別觀察PLLGA9010、PLLGA8812、PLLGA8218在不同結(jié)晶溫度下的球晶生長情況。

測量球晶的半徑，用半徑的數(shù)值對球晶生長時(shí)間作圖，線性回歸得到直線，直線的斜率就是球晶在這一結(jié)晶溫度下的球晶生長速度G［11］。

采用差示掃描量熱分析儀(DSC)對樣品進(jìn)行熱力學(xué)性能測試。載氣為氮?dú)?，流速?0 cm3/min，先迅速降溫至－40℃，再以5℃/min 的升溫速率掃描至230℃。

2 結(jié)果與討論

結(jié)晶的形成需要2 個(gè)步驟，第1 步是晶核的形成，第2 步是晶體的生長。晶核形成有均相成核和異相成核2 種方式，前者是熔體中分子經(jīng)熱運(yùn)動(dòng)成核，有時(shí)間依賴性，多在較低的溫度下形成;異相成核多是外來雜質(zhì)和未完全熔融的剩余結(jié)晶部分形成晶核，可瞬間成核，與時(shí)間無關(guān)，在較高溫度下即可形成［11］。在本研究中，合成的3 種共聚物在進(jìn)行結(jié)晶行為研究時(shí)，未加入其他雜質(zhì)，所以是均相成核，是熔體中分子經(jīng)熱運(yùn)動(dòng)成核，有時(shí)間依賴性。

PLLGA9010 在不同溫度下的球晶生長情況如圖1所示。從圖1 中可以看出，PLLGA9010 在110℃、120℃和140℃的球晶規(guī)整程度較差，這主要是由于結(jié)晶溫度太低時(shí)，分子鏈段運(yùn)動(dòng)能力較低，因而不能規(guī)整排列;而結(jié)晶溫度太高時(shí)，分子鏈段運(yùn)動(dòng)速度較快，可短時(shí)間內(nèi)迅速排列至晶核而缺乏規(guī)整排列的時(shí)間，因而球晶形態(tài)不夠規(guī)整。在130℃，球晶的生長情況較好，形成的球晶規(guī)整性良好，說明在130℃時(shí)，PLLGA9010 可以合適的速度排列至晶核，且可規(guī)整排列，因而是PLLGA9010 結(jié)晶的較好的溫度。

圖1 PLLGA9010 在不同溫度下的球晶生長情況

用軟件測量球晶的半徑，以球晶半徑對球晶生長時(shí)間作圖，經(jīng)線性回歸可得一條直線，直線的斜率就是球晶半徑的生長速度。

PLLGA9010 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化如圖2所示。從圖2 中可以看出，PLLGA9010 在120℃時(shí)球晶生長速率最快，可以達(dá)到1.37 μm/min，在130℃與120℃時(shí)的球晶生長速度接近，可以達(dá)到1.23 μm/min，說明PLLGA9010 在120℃和130℃都有較快的生長速度，在這2 個(gè)溫度下，分子鏈段向晶核排列的速度較快。

圖2 PLLGA9010 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化

PLLGA8812 在不同溫度下的球晶生長情況如圖3所示。從圖3 中可以看出，PLLGA8812 在110℃只能形成很小的晶粒，但晶粒數(shù)量很多，生成速率很快，短時(shí)間內(nèi)相鄰的晶粒緊密堆積起來，不再生長成完整的球晶，因此不能測量球晶的半徑。在120℃和130℃時(shí)，球晶的生長情況較好，形成的球晶規(guī)整性良好，說明120℃和130℃是PLLGA8812 結(jié)晶的較好的溫度。在140℃，球晶規(guī)整程度較差，不能形成規(guī)整球形的球晶，這主要是由于結(jié)晶溫度太高，分子鏈段不能規(guī)整排列。

圖3 PLLGA8812 在不同溫度下的球晶生長情況

PLLGA8812 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化如圖4所示。從圖4 中可以看出，PLLGA8812 在120℃時(shí)球晶生長速率最快，可以達(dá)到0.83 μm/min，在130℃時(shí)，球晶生長速率較慢，為0.53 μm/min，在140℃時(shí)球晶生長速率最慢，為0.27 μm/min，說明PLLGA8812 在120℃有較快的球晶生長速率，在此溫度下，分子鏈段向晶核排列的速度較快，因此結(jié)晶速度較快。結(jié)合球晶的形貌特征，120℃是PLLGA8812 形成球晶較好的溫度。

PLLGA8218 在不同溫度下的球晶生長情況如圖5所示。從圖5 中可以看出，PLLGA8218 在100℃和110℃時(shí)難于形成較大的、完整的球晶，說明在此溫度下短時(shí)間內(nèi)形成大量晶核，但結(jié)晶溫度太低，分子鏈段運(yùn)動(dòng)能力太差，不能迅速排列至晶核，球晶生長速度低于晶核生成速率，因而只能形成大量晶粒。在120℃和130℃時(shí)，球晶規(guī)整程度均較好，但在130℃時(shí)，形成球晶的數(shù)量較少，說明在130℃時(shí)形成晶核數(shù)量較少，球晶生長速度高于晶核生成速率，因而可形成較大的、規(guī)整的球晶。

圖4 PLLGA8812 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化

圖5 PLLGA8218 在不同溫度下的球晶生長情況

PLLGA8218 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化如圖6所示。從圖6 中可以看出，PLLGA8218 在130℃時(shí)球晶生長速度最快，可以達(dá)到0.85 μm/min，在120℃與130℃時(shí)的球晶生長速率接近，可以達(dá)到0.76 μm/min，說明PLLGA8218 在120℃和130℃時(shí)都有較快的生長速率，在這2 個(gè)溫度下，分子鏈段向晶核排列的速度較快。

圖6 PLLGA8218 在不同溫度下的球晶半徑隨時(shí)間的變化

將PLLGA9010、PLLGA8812 和PLLGA8218在不同溫度下的球晶生長速度總結(jié)在表1 中。

表1 不同聚合物在不同溫度下的球晶生長速度μm/min

從表1 中可以看出，在所有溫度下，PLLGA9010 的球晶生長速率都是最快的，PLLGA8812 和PLLGA8218 球晶的生長速率較接近。

L－LA 的均聚物PLLA 和GA 的均聚物PGA 都是結(jié)晶性高分子，結(jié)晶速率較快。共聚物PLLGA9010、PLLGA8812 和PLLGA8218 中少量GA 鏈段的存在降低了共聚物中鏈段的規(guī)整性，使共聚物鏈段的運(yùn)動(dòng)能力和向晶核規(guī)整排列的能力下降，因而球晶生長速度下降。

不同共聚比例PLLGA 的DSC 曲線如圖7所示。從圖7 中可以看出，隨著L－LA 含量的增加，冷結(jié)晶峰面積和熔融峰面積均顯著增大，說明在相同升溫速率(5°C/min)下，結(jié)晶速度明顯提高，與球晶生長速度的結(jié)果一致。

圖7 不同共聚比例PLLGA 的DSC 曲線

利用DSC 分析軟件從圖7 中DSC 曲線得出聚合物熔融熱和熔點(diǎn)的數(shù)值，不同聚合物的熔融熱及熔點(diǎn)如表2所示。

表2 不同聚合物的熔融熱及熔點(diǎn)

從表2 中可以看出，隨著L－LA 含量的增加，聚合物熔融熱和熔點(diǎn)明顯提高，這主要是由于L－LA 含量增加，共聚物中分子鏈段規(guī)整性較好，在升溫過程中可以有更多的分子鏈段向晶核排列形成晶體，且排列規(guī)整致密程度更高，從而需要較高的溫度才能熔融，且完全熔融所需的熱量較高，因此導(dǎo)致較高的熔融熱和熔點(diǎn)。

總結(jié)球晶生長和DSC 的數(shù)據(jù)可以得出，共聚物中L－LA 含量越高，球晶生長速度越快，熔融熱越高，熔點(diǎn)越高，說明在研究的這3 個(gè)共聚比例中，L－LA 含量越高，共聚物的結(jié)晶速度越快，形成晶體的規(guī)整程度越好。

3 結(jié)論

合成了L－LA 和GA 摩爾比為90/10、88/12 和 82/18 的共聚物 PLLGA9010、PLLGA8812 和PLLGA8218，用偏光顯微鏡研究了不同溫度下不同比例共聚物的球晶生長情況，用DSC 研究了不同比例共聚物的熱力學(xué)性質(zhì)。得出的主要結(jié)論如下:3 種PLLGA 樣品在120℃和130℃時(shí)球晶規(guī)整程度均較好。PLLGA9010 的球晶生長速率最快，PLLGA8812 和PLLGA8218 球晶的生長速率較接近。隨著LLA 含量的增加，熔融熱和熔點(diǎn)明顯提高。從已有數(shù)據(jù)來看，隨著共聚物中L－LA 含量提高，PLLGA 的結(jié)晶速度上升。分子量及更多共聚比例對共聚物結(jié)晶性能的影響有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

［1］N A Peppas，Y Huang，M Torres－Lugo，et al.Physicochemical，foundations and structural design of hydrogels in medicine and biology［J］.Annual Review of Biomedical Engineering，2000，2:9－29.

［2］郭尚春，孫皎.影響聚乙交酯丙交酯降解性能的因素［J］.口腔材料器械雜志，2002(4):11:201－203.

［3］鄭磊，王前，裴國獻(xiàn).可降解聚合物在骨組織工程中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，2000，14(3):175－178.

［4］S M Aharoni.Increased glass transition temperature in motionally constrained semicrystalline polymers［J］.Polymers for Advanced Technologies，1998(3):169－201.

［5］D R Chen，J Z Bei，S G Wang.Polycaprolactone microparticles and their biodegradation［J］.Polymer Degradation and Stability，2000(3):455－459.

［6］D K Gilding，A M Reed.Biodegradable polymers for use in surgery－polyglycolic－poly(lactic acid)homopolymers and copolymers 1［J］.Polymer，1979(12):1459－1464.

［7］J M Anderson，M S Shive.Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres［J］.Advanced Drug Delivery Reviews，1997(1):5－24.

［8］C Eldsater，B Erlandsson，R Renstad，et al.The biodegradation of amorphous and crystalline regions in film－blown poly(epsilon－caprolactone)［J］.Polymer，2000(4):1297－1304.

［9］S Iannace，A Maffezzoli，G Leo，et al.Influence of crystal and amorphous phase morphology on hydrolytic degradation of PLLA subjected to different processing conditions［J］.Polymer，2001(8):3799－3807.

［10］蘭平，呂佳.L－乳酸和乙醇酸共聚物的直接合成與微結(jié)構(gòu)分析［J］.高校化學(xué)工程學(xué)報(bào)，2006，20(6):951－956.

［11］H Tsuji，Y Tezuka.Stereocomplex formation between enantiomeric poly(lactic acid)s 12.spherulite growth of low－molecular－weight poly(lactic acid)s from the melt［J］.Biomacromolecules，2004，4:1181－1186.