劉南，夏建勝，桑玉旗，盧秀霞，楊書環(huán)，齊云飛

（附屬菏澤市立醫(yī)院，山東菏澤274031；?菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

FLT3-ITD、NPM 1和C-KIT基因突變在成人急性髓系白血病中的表達(dá)及臨床意義

劉南，夏建勝，桑玉旗，盧秀霞，楊書環(huán)，齊云飛＊

（附屬菏澤市立醫(yī)院，山東菏澤274031；?菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校）

目的探討成人急性髓系白血病患者中FLT3-ITD、NPM1、C-kit基因突變表達(dá)及臨床意義。方法采用PCR技術(shù)檢測50例成人急性髓系白血病患者治療前后FLT3-ITD、NPM1、C-kit表達(dá)，比較分析FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變與臨床資料、細(xì)胞遺傳學(xué)的關(guān)系及預(yù)后影響。結(jié)果50例急性髓系白血病中NPM1突變檢出率占38%，在正常核型占61.9%，顯著高于在異常核型（P＜0.05）；FLT3-ITD突變檢出率32%，正常核型占38.1%，與在異常核型相比無顯著性差異(P＞0.05)；C-kit突變檢出率10%，核型為t(8;21)占80%。FLT3-ITD、NPM1突變初診時WBC、LDH、α-HBDH顯著高于無突變患者（P＜0.05)；在NPM1突變患者中伴FLT3-ITD突變占68.42%，顯著高于在無NPM1突變患者中伴FLT3-ITD突變占的9.68%（P＜0.05）；單純NPM1突變CR率100%，顯著高于無三基因突變的患者54.16%（P＜0.05），F(xiàn)LT3-ITD、NPM1突變CR率46.15%，顯著低于單純NPM1突變CR率100%（P＜0.05）。CR的患者FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變均轉(zhuǎn)陰，復(fù)發(fā)患者再次檢出突變早于骨髓復(fù)發(fā)。結(jié)論FLT3-ITD、NPM1及C-kit基因突變在急性髓系白血病上有特殊的分布，并且與白細(xì)胞數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、血小板數(shù)、LDH、α-HBDH密切相關(guān)，三基因突變可作為判斷預(yù)后及監(jiān)測微小殘留病灶的指標(biāo)。

FLT3-ITD；NPM1；C-kit；急性髓系白血?。换蛲蛔?/p>

急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）是造血系統(tǒng)的具有細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的一種異質(zhì)性疾病。在AML的發(fā)病中，細(xì)胞遺傳學(xué)改變是判斷預(yù)后的重要依據(jù)，往往出現(xiàn)染色體的異常，而約40%～50%的AML患者的細(xì)胞遺傳學(xué)特征是正常核型。對于正常核型的AML，在診斷、預(yù)后分層和微小殘留病灶的監(jiān)測上是目前遇到的一大難題，因此，一些特征性的基因突變對于亞型分類和預(yù)后評估有著重要的意義。FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）基因的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication，ITD）基因發(fā)生突變,導(dǎo)致造血細(xì)胞的增殖、分化及凋亡異常,引起白血病的發(fā)生。核仁磷酸蛋白(nucleophosmin,NPM、或NPM1)基因突變造成所編碼的穿梭蛋白定位信號異常，使該蛋白在胞質(zhì)中異常聚集，其引起的下游通路改變可能參與白血病形成[1]。C-kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一,其作為干細(xì)胞因子的受體，可以通過一系列信號通路參與造血干細(xì)胞增殖分化的調(diào)控。本研究對50例成人AML患者FLT3-ITD、NPM1及C-kit基因突變進行檢測，旨在探討FLT3-ITD、NPM1、C-kit基因突變在成人AM患者的發(fā)生率、分析其與臨床特征、療效及預(yù)后關(guān)系，證明其是判斷預(yù)后及監(jiān)測微小殘留病灶的指標(biāo)?，F(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料收集我院血液科2011—2012年住院的50例初診的成人AML患者，所有患者診斷均基于骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及融合基因檢查，均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）[2]。其中男22例，女28例，中位年齡45歲（18～78歲）。按FAB分型，M18例，M218例，M31例，M46例，M516例，M61例。

1.2方法檢測初診AML患者FLT3-ITD NPM1C-kit基因突變，之后予患者化療，化療方案為DA方案: Ara-C100～200 mg/(m2·d）×7 d＋柔紅霉素40mg/(m2·d）×3 d（7＋3方案）；急性早幼粒細(xì)胞白血病患者采用維甲酸10mg/次，4次/日誘導(dǎo)分化治療,療效判斷均按張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[2]評價。動態(tài)檢測FLT3-ITDNPM1C-kit基因突變陽性患者化療后（CR后3～4療程）表達(dá)。收集患者的臨床特征、外周血象、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，治療效果等臨床資料?；驒z測方法:抽取患者骨髓血或外周血3mL,從其中提取基因組。1）采用特異性引物擴增FLT3外顯子14& 15，經(jīng)毛細(xì)管電泳進行片段分析，通過擴增片段大小的不同來判斷FLT3-ITD的狀態(tài)。2）采用特異性引物擴增NPM1基因exon12，經(jīng)毛細(xì)管電泳進行片段分析，通過擴增片段大小的不同來判斷NPM1 exon12的基因狀態(tài)。3）通過特異性引物擴增C-kit基因exon8和exon17序列，擴增的PCR產(chǎn)物采用sanger測序法進行雙向測序，將測序所得的序列與NCBI參考序列進行對比，分析C-kit基因的基因狀態(tài)。

2結(jié)果

2.1 FLT3-ITD、NPM 1、C-kit突變在AML各形態(tài)學(xué)亞型的分布在50例AML中檢出16例(32%)FLT3-ITD突變，占32%，其中M15例，M22例，M42例，M57例，以M5為多。FLT3-ITD突變檢出率在M1中為62.5%，M2中為11.11%，M4中為33.33%，M5中為43.75%，以M1檢出率最高。在50例AML中檢出19例NPM1突變，占38%，其中M14例，M25例，M42例，M58例，以M5為多。NPM1突變檢出率在M1中為50%，M2中為27.78%，M4中為33.33%，M5中為50%，以M1、M5檢出率最高。在50例AML中檢出5例C-kit突變，占10%，均為M2，其中M2b4例，核型均為t(8; 21)。

2.2 FLT3-ITD、NPM 1、C-kit突變與傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)的關(guān)系在50例AML患者中，核型可供分析的有43例。正常核型21例，其中FLT3-ITD突變有8例，NPM1突變13例，C-kit突變1例。異常核型的患者22例，其中FLT3-ITD突變有6例，NPM1突變5例，C-kit突變4例（均為t(8;21)。FLT3-ITD突變患者在正常核型占38.1%，在異常核型占27.27%，兩者相比無顯著性差異(P＞0.05)。NPM1突變患者在正常核型占61.9%顯著高于在異常核型占22.73%（Z=-2.038，P=0.042，P＜0.05)。

2.3 FLT3-ITD、NPM 1、C-kit突變的一般臨床資料分析FLT3-ITD突變AML患者中位年齡為44（18～68）歲，無FLT3-ITD突變的AML患者中位年齡為47（18～78）歲，兩者相比無顯著性差異(P＞0.05)。FLT3-ITD突變AML患者初診時白細(xì)胞數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）顯著高于無FLT3-ITD突變患者（P均＜0.05)，白細(xì)胞數(shù)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、LDH高的更加明顯（P均＜0.01)；FLT3-ITD突變AML患者初診時血小板數(shù)、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與無FLT3-ITD突變患者比較兩者無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

NPM1突變AML患者中位年齡為43（18～68）歲，無FLT3-ITD突變的AML患者中位年齡為46（18～78）歲,兩者相比無顯著性差異(P＞0.05)。NPM1突變AML患者初診時白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、LDH、α-HBDH顯著高于無NPM1突變患者（P＜0.05)，白細(xì)胞數(shù)、LDH更加明顯（P均＜0.01)；NPM1突變AML患者初診時骨髓原始細(xì)胞比例、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與無NPM1突變患者比較兩者無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

FLT3-ITD、NPM1突變AML患者初診時白細(xì)胞數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、LDH、α-HBDH顯著高于無FLT3-ITD、NPM1突變患者（P＜0.05)，白細(xì)胞數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、LDH更加明顯（P均＜0.01)；FLT3-ITD、NPM1突變AML患者初診時血小板數(shù)、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與無FLT3-ITD、NPM1突變患者比較兩者無明顯差異（P＞0.05)。見表3。

表1 FLT3-ITD突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

表1 FLT3-ITD突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

P＞0.05，*P＜0.05。

組別n WBC PLT原始細(xì)胞比例巨核細(xì)胞LDHα-HBDH（×109/L）（×109/L）（個）（U/L）（U/L）FLT3-ITD＋16 140.78±137.49 55.81±48.10 0.84±0.084 26.88±56.58 1182.19±319.63 869.31±847.19 FLT3-ITD－34 21.65±26.64*56.94±58.70 0.69±0.15*21.91±38.85 389.76±290.24*378.97±343.41

表2 NPM1突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

表2 NPM1突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

P＞0.05，*P＜0.05。

組別n WBC PLT原始細(xì)胞比例巨核細(xì)胞LDHα-HBDH（×109/L）（×109/L）（個）（U/L）（U/L）NPM1＋19 95.2±121.62 73.11±55.25 0.75±0.17 35.79±59.66 1005.89±1239.34 724.89±774.55 NPM1－31 38.61±73.27*46.1±53.04*0.73±0.14 5.83±31.00 422.17±370.10*421.4*±425.89

表3 FLT3-ITD、NPM1突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

表3 FLT3-ITD、NPM1突變與一般臨床資料關(guān)系（±s）

P＞0.05，*P＜0.05。

組別n WBC PLT原始細(xì)胞比例巨核細(xì)胞LDHα-HBDH（×109/L）（×109/L）（個）（U/L）（U/L）FLT3-ITD＋NPM1＋16 132.23±132.07 59.69±48.05 0.84±0.08 32.85±61.60 1295.15±1418.06 906.08±884.27 FLT3-ITD－NPM1－34 23.14±29.01*46.89±53.86 0.72±0.14*17.48±32.31 392.11±317.59*389.33±376.92*

2.4 FLT3-ITD、NPM 1、C-kit突變之間的關(guān)系19例NPM1突變的AML患者中伴有FLT3-ITD突變的13例與31例無NPM1突變的AML患者中伴有FLT3-ITD突變的3例相比其差異具有顯著性（Z=-4.279，P=0.000)。16例FLT3-ITD突變的AML患者中伴有NPM1突變的13例與34例無FLT3-ITD突變的AML患者中伴有NPM1突變的6例相比其差異具有顯著性（Z=-4.279，P=0.000)。16例FLT3-ITD突變的AML患者中伴有C-kit突變的1例與34例無FLT3-ITD突變的AML患者中伴有C-kit突變的4例相比兩者無顯著性差異(P＞0.05)。19例NPM1突變的AML患者中無一例伴有C-kit突變與31例無NPM1突變的AML患者中伴有C-kit突變的5例相比其差異明顯(P＜0.05)。

2.5 FLT3-ITD、NPM 1、C-kit突變對療效的影響

FLT3-ITD+NPM1+C-kit-者13例，CR 6例，占46.15%；FLT3-ITD-NPM1+C-kit-者6例，CR 6例，占100%，兩者比較P＜0.05。FLT3-ITD+NPM1+者13例，CR 6例，占46.15%；FLT3-ITD+NPM1-者3例，CR 2例，占66.67%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITD+ NPM1-C-kit-者2例，CR 1例，占50%；FLT3-ITD+ NPM1-C-kit+者1例，CR 1例，占100%，兩者相比，P＞0.05。FLT3-ITD+NPM1-C-kit+者1例，CR 1例，占100%；FLT3-ITD-NPM1-C-kit+者4例，CR 3例，占75%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITD-NPM1-C-kit-者24例，CR 13例，占54.16%；FLT3-ITD-NPM1+ C-kit-者6例，CR 6例，占100%，兩者比較P＜0.05。FLT3-ITD+NPM1+C-kit-者13例，CR 6例，占46.15%，F(xiàn)LT3-ITD-NPM1-C-kit-者24例，CR 13例，占54.16%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITD-NPM1-C-kit-者24例，CR 13例，占54.16%；FLT3-ITD+者16例，CR 8例，占50%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITDNPM1-者24例，CR 13例，占54.16%；C-kit+者5例，CR 4例，占80%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITDNPM1+者6例，CR 6例，占100%；C-kit+者5例，CR 4例，占80%，兩者比較P＞0.05。FLT3-ITD-NPM1+者6例，CR 6例，占100%；FLT3-ITD+NPM1-者3例，CR 2例，占66.67%，兩者比較無顯著性差異（P＞0.05）。

NPM1突變伴無FLT3-ITD、C-kit突變患者2療程CR率顯著高于無FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變的患者CR率（P＜0.05)。FLT3-ITD、NPM1突變伴無C-kit突變患者2療程CR率顯著低于與NPM1突變伴無FLT3-ITD、C-kit突變患者CR率（P＜0.05)。

2.6監(jiān)測治療后FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變轉(zhuǎn)變情況所有達(dá)CR的患者FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變均轉(zhuǎn)陰，未達(dá)CR患者FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變?nèi)源嬖?，?fù)發(fā)的2例患者（均有FLT3-ITD、NPM1突變無C-kit突變）于復(fù)發(fā)前約1個月均再次檢測到FLT3-ITD、NPM1突變。

3討論

隨著對腫瘤生物學(xué)遺傳因素的不斷認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)是影響成人AML預(yù)后重要的獨立因素[3]。AML中有很多特征性的分子水平異常，包括基因的突變、表達(dá)水平等[4-5]，這些基因的突變?yōu)槿旧w正常的患者判斷預(yù)后、危險度分級提供了重要依據(jù)。

本研究從50例AML患者的檢測到19例NPM1突變的患者，其中約61.9%為正常核型顯著高于異常核型患者中NPM1突變檢出率，證明NPM1突變較易發(fā)生于正常核型AML患者中，與國外文獻[6]報道一致。本研究NPM1突變檢出率最高是AMLM1、M5，與國內(nèi)研究一致[7]。本研究NPM1突變患者初診時白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、LDH、α-HBDH往往較高，且伴有FLT3-ITD突變的患者白細(xì)胞數(shù)更高，這與國外文獻[8]報道相似。

本研究從50例AML患者檢測到16例FLT3-ITD突變的患者，其中約57.14%為正常核型，異常核型患者中FLT3-ITD突變檢出率42.8%，相比兩者無明顯差異，證明FLT3-ITD突變在正常、異常核型中表達(dá)無差異。FLT3-ITD突變檢出在AML各型中以AMLM5數(shù)量最多，但突變比例以AMLM1最高，說明FLT3-ITD突變易發(fā)生在AMLM1、M5中。本研究結(jié)果顯示FLT3-ITD突變AML患者初診時白細(xì)胞數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、LDH、α-HBDH高，白細(xì)胞平均值: 140.78×l09/L，示腫瘤負(fù)荷量大，示FLT3-ITD突變是預(yù)后不良的指標(biāo)。

Keely LM[3]等認(rèn)為在AML的發(fā)病過程中，單一的基因突變和染色體異常并不足以致病，AML是多個遺傳事件共同參與的結(jié)果，AML發(fā)病的二次打擊主要來自于兩方面累計的相關(guān)基因突變的共同作用:I類突變:是以持續(xù)激活的酪氨酸激酶而影響下游生長因子為代表的突變，此類突變促使造血前體細(xì)胞獲得增殖或（和）生存優(yōu)勢；Ⅱ類突變:以維持造血系統(tǒng)分化的重要轉(zhuǎn)錄因子通過融合基因和點突變的形式喪失功能，此類突變促使細(xì)胞分化受阻和凋亡異常。

本研究NPM1突變的AML患者中FLT3-ITD突變檢出率高達(dá)68.42%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無NPM1突變的患者；FLT3-ITD突變AML患者中NPM1突變檢出率為81.25%，顯著高于無FLT3-ITD突變的患者，證明FLT3-ITD突變與NPM1突變密切相關(guān)，且兩者易伴發(fā)。本研究顯示C-kit突變與FLT3-ITD突變及NPM1突變無明顯伴發(fā)跡象。本研究50例AML患者中僅檢測到5例C-kit突變，其中4例為t(8；21)的AMLM2b，8例AMLM2b中有4例檢測到C-kit突變（50%），證明C-kit突變易發(fā)生在為t(8；21)的AMLM2b中。

本研究NPM1突變無FLT3-ITD、C-kit突變的AML患者對誘導(dǎo)化療反應(yīng)最好，CR率最高，NPM1突變伴無FLT3-ITD、C-kit突變患者2療程CR率顯著高于無FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變的患者，說明單純NPM1突變是預(yù)后好的指標(biāo)；FLT3-ITD、NPM1突變伴無C-kit突變患者兩療程CR率顯著低于與NPM1突變伴無FLT3-ITD、C-kit突變患者，說明FLT3-ITD、NPM1突變是預(yù)后較差的指標(biāo)。僅僅NPM1突變AML患者對化療反應(yīng)較好可能與胞質(zhì)NPM1作用于NF-KappaB,減弱其活化密切相關(guān)[9],而NPM1突變導(dǎo)致核仁失去完整性可能是其原因之一[10]。FLT3-ITD突變伴NPM1突變患者化療反應(yīng)及預(yù)后差，可能與FLT3-ITD通過STAT5誘導(dǎo)細(xì)胞抗凋亡及促進細(xì)胞增殖相關(guān)[8]。

本研究FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變的患者治療后均予監(jiān)測，所有CR患者CR后FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變均未檢測到，未達(dá)CR患者FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變?nèi)源嬖冢?例復(fù)發(fā)患者在骨髓復(fù)發(fā)前1個月檢測到本已于CR后轉(zhuǎn)陰的FLT3-ITD、NPM1突變，說明若FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變AML患者在血液學(xué)CR該突變轉(zhuǎn)陰后再次檢測到突變，則預(yù)示會出現(xiàn)AML患者復(fù)發(fā)，進一步證實FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變是評估預(yù)后、監(jiān)測微小殘留病灶的指標(biāo)；且FLT3-ITD、NPM1、C-kit突變在整個病程中表現(xiàn)出明顯的穩(wěn)定性[11-12]，故可作為監(jiān)測微小殘留病灶的很重要的指標(biāo)之一。

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Exp ression of FLT3-ITD、NPM 1 and C-k it Gene M u tation in Adu lt Acu te M yeloid Leukem ia and The Clinical Significance

Liu Nan，X ia Jiansheng，Sang Yuqi，Lu X iux ia，Yang Shuhuan，Qi Yunfei
（Heze MunicipalHospitalAffiliated to Heze MedicalCollege，Heze 274031，Shandong；Heze MedicalCollege）

Ob jectiveTo investigate and discuss the expression and clinical significance of FLT3-ITD、NPM 1、C-kit in adult patientsw ith acutemyeloid leukemia.M ethodsThe expression of FLT3-ITD、NPM 1、C-kitwere detected before and after treatmentby PCR in 50 cases of adultpatientsw ith AML.Technology and comparated analye is the ralutionship of FLT3-ITD NPM 1 C-kitmutation w ith clinical data,cytogeneticsand prognosos.Resu ltsIn 50 cases of AMLNPM 1mutation positie is 38%,the normal karyotype group was significantly higher than abnormal karyotype（61.9%vs38%P＜0.05）；FLT3-ITD mutation positie rate is 32%. Therewasno statistialdiffenencebetween normalkaryotypeand abnormalkaryotype(38.1%vs27.27%P＞0.05)；C-kitmutation positie rate is 10%，among these patienis 80%was detected.WBC、LDH、-HBDH was significantly higher in new ly diaynosed patients w ith FLT3-ITD and NPM 1mutation than thatw ithout themutation（P＜0.05).In NPM 1mutation positie pationts FLT3-ITD mutation positie ratewasmuch higer than NPM 1 negatie FLT3-ITD positie rate(68.42%vs9.68%P＜0.05）；The CR rateof Simple NPM 1 mutation was higher than these three gene negatie and both NPM 1 and FLT3-ITD positie(100%vs54.16%P＜0.05),FLT3-ITD, NPM 1,C-kitmutations positie patientswho got CR turned to negatie.It is early bonemarrow relapse that the time thatmutation detected again was earlier than bonemarrow relapse in patient.Conclusion T here is special distribution of FLT3-ITD NPM 1 C-kit gene mutation in AML patients.And closely related to the WBC number，PLT number，percentage of bone marrowblasts，LDH-HBDH,FLT3-ITD NPM 1C-kitgenemutation can be the index to assessandmonitorminimal residualdisease.

FLT3-ITD；NPM 1；C-kit；acute myelocytic leukem ia；adult；genemutation

R733.7

：A

：1008-4118（2013）01-0008-05

10.3969/j.issn.1008-4118.2013.01.03

2013-01-13