張媛，李進峰，叢日楠 （威海市立醫(yī)院藥劑科，山東 威海264200）

華法林為香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K 在肝臟 內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發(fā)揮抗凝作用，在預防和治療靜脈血栓栓塞、心臟瓣膜修補術(shù)、肺栓塞、心房纖顫等抗凝治療中有效。因華法林治療窗較窄且其量效關(guān)系受遺傳因素、環(huán)境等多種因素的影響，再加上長期用藥患者的依從性差，容易出現(xiàn)出血或栓塞等心血管不良事件。所以，為提高患者用藥的有效性和安全性，迫切需要探索建立適合我國國情的有效模式，加強患者華法林治療全過程的用藥監(jiān)護。迄今為止，大部分藥學研究集中在患者服藥過程中的藥學監(jiān)護，未見針對患者治療全過程的藥學實踐介紹，包括治療前患者的評估和出院后患者的隨訪等。本文結(jié)合美國相關(guān)方法及自身藥學實踐經(jīng)驗，介紹臨床藥師在一例患者使用華法林治療全過程藥學實踐的路徑和方法。

1 病歷摘要

患者，男，57歲，2010年2月28日因“發(fā)作性心慌、心悸3年，加重伴頭暈、右側(cè)肢體活動不靈1 h”入院?；颊哧嚢l(fā)性心房纖顫病史3年，一直服用阿司匹林腸溶片，美托洛爾等治療，2個月前行冠脈造影示兩支病變，LAD 及RCA 狹窄40%～50%，診斷為冠心病。高血壓病3 年，服用硝苯地平控釋片、厄貝沙坦、倍他樂克等，血壓平穩(wěn)。肥厚性心肌病史20余年，糖尿病史2年，長期口服瑞格列奈，血糖不穩(wěn)定。查體：T36.0 ℃，P90次／min，R20次／min，BP180／93 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），心率102次／min，律不齊，心音強弱不等，脈搏短絀，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，A2＞P2，四肢肌力肌張力正常，雙下肢無水腫，雙側(cè)Babinski征陰性。心電圖：心房纖顫，ST－T 改變。血糖：6.4 mmol·L－1。初步診斷：（1）心房纖顫；（2）短暫性腦缺血發(fā)作；（3）冠心??；（4）2型糖尿??；（5）高血壓病3級；（6）肥厚型心肌病。

2 患者主要病情變化及主要藥學實踐過程

2.1 入院第1天，患者因“發(fā)作性心慌、心悸3年，加重伴頭暈、右側(cè)肢體活動不靈1 h”入院?？紤]右側(cè)肢體活動不良癥狀由短暫性腦缺血發(fā)作引起，不排除小灶腦梗死后自溶可能，醫(yī)囑給予阿司匹林、美托洛爾、辛伐他汀、瑞格列奈、二甲雙胍等治療，完善相關(guān)檢查，如顱腦MR 檢查，排除腦出血。

藥師實踐路徑和方法：

（1）用藥審核：結(jié)合患者的病情特征對醫(yī)師用藥醫(yī)囑進行審核，審核用藥的適宜性，必要時提出自己的建議。（2）風險評估：非瓣膜性房顫的治療除復律外可控制心室率抗凝治療，如無法復律可選擇后者。對非瓣膜性房顫患者進行血栓栓塞風險評估，采用CHADS2 評分，本例患者積分4 分，因此血栓栓塞風險大，有華法林抗凝治療指征。但要在無禁忌證情況下使用，目前需排除患者腦出血，且血壓要保持150／90 mmHg以下等。采用HAS－BLED 評分對出血風險進行評估，積分不少于3分時提示出血“高?！保鲅呶；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應謹慎，并在開始抗栓治療之后，加強復查。將評估結(jié)果與醫(yī)師患者溝通。（3）用藥監(jiān)護：臨床藥師每日觀察患者癥狀及輔助檢查指標，評估藥物治療效果；注意監(jiān)測患者血壓、心率、心律、血糖等，如用華法林要檢測PT－INR，注意監(jiān)測藥物可能引起的不良反應，如：辛伐他汀引起的轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、肌炎等。（4）用藥教育：包括調(diào)脂藥物辛伐他汀要每日晚上睡前服用臨床效果好；降糖藥物二甲雙胍可能會有胃腸道反應，可飯后服用，如有輕微腹瀉可不干預，繼續(xù)觀察等，解除患者的疑慮，等等。

2.2 入院第2天，患者病情穩(wěn)定，無心悸、心慌，無胸痛，無肢體活動障礙，神志清，精神可。查體：查體：T36.0℃，P66次／min，R20 次／min，BP 122／73 mmHg。心率86 次／min，律不齊，心音強弱不等，脈搏短絀，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，A2＞P2，四肢肌力肌張力正常，雙下肢無水腫，雙側(cè)Babinski征陰性。顱腦MR 檢查：腦白質(zhì)疏松表現(xiàn)。血生化：ALT27 U·L－1，血糖：6.4 mmol·L－1，尿素氮4.39 mmol·L－1，肌酐49μmol·L－1，鉀3.7 mmol·L－1，心肌酶譜正常。心臟彩超：肥厚性心肌病（心尖型），主動脈瓣關(guān)閉不全（少量反流），左心舒張功能減退。顱腦MR 檢查：腦白質(zhì)疏松表現(xiàn)。醫(yī)囑停用阿司匹林，改用華法林3 mg，qd。

藥師實踐路徑和方法：

（1）用藥審核：審核用藥的適宜性，建議同時合用低分子肝素，可在華法林未起效（一般5～7 d起效）前取得抗凝效果，也可預防華法林引起皮膚壞死風險，給予低分子肝素鈉5 000 U 皮下注射，bid。（2）風 險評估：本例患者CHADS2積分4 分，因此血栓栓塞風險大，有華法林抗凝治療指征。MR 排除患者腦出血，且血壓122／73 mmHg，患者同意使用。HAS－BLED評分對出血風險進行評估，積分2分，提示出血“低危”，但還應謹慎，并在開始治療之前做PT－INR 監(jiān)測，測定基線值。（3）用藥監(jiān)護：繼續(xù)觀察患者癥狀及輔助檢查，評估藥物治療效果；注意監(jiān)測患者血壓、心率、心律、血糖等，3 d后檢測PT－INR，注意監(jiān)測藥物可能引起的不良反應等。（4）用藥教育：使用華法林藥物的目的、意義，抗凝治療可能的并發(fā)癥及預防措施，可能影響抗凝效果的各種因素如藥物、食物等，了解PT－INR監(jiān)測的目的意義和監(jiān)測方法等等。

2.3 入院第5天，華法林用藥第4天，患者病情好轉(zhuǎn)，無心悸、心慌，無胸痛，無咳嗽咳痰，無肢體活動障礙，神志清，精神可。查體：查體：T36.0 ℃，P60次／min，R20次／min，BP 130／80 mmHg。心率89次／min，律不齊，心音強弱不等，脈搏短絀，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，A2＞P2，四肢肌力肌張力正常，雙下肢無水腫，雙側(cè)Babinski征陰性。腹軟，無壓痛，反跳痛，腹部無包塊，肝脾未及。INR 監(jiān)測1.36，華法林加量至3.75 mg，低分子肝素停藥。

藥師實踐路徑和方法：

（1）用藥分析與風險評估：PT－INR 監(jiān)測基線值為0.89，用藥3 d后INR 值為1.36，抗凝不足，跟醫(yī)師協(xié)商增加0.75 mg·d－1。華法林與低分子肝素已聯(lián)合應用4 d，華法林抗凝效果已開始起效。（2）用藥監(jiān)護：繼續(xù)觀察患者癥狀及輔助檢查，評估藥物治療效果；注意監(jiān)測患者血壓、心率、心律等，建議下次檢測PT－INR的時間，觀察皮膚有無出血點、淤斑，注意監(jiān)測藥物不良反應等。（3）用藥教育：PT－INR 值小于1.5，提示抗凝不足，需要增加華法林的劑量，囑患者注意觀察刷牙時有無出血，有無血尿，皮下有無出血等等。

2.4 入院第9天，華法林用藥第8天，患者病情穩(wěn)定，無心悸、心慌，無胸痛，無咳嗽咳痰，無肢體活動障礙，神志清，精神可。查體：T36.0℃，P 63 次／min，R20 次／min，BP 120／75 mmHg。心率80次／min，律不齊，血糖5.6 mmol·L－1，PT 36.1 s，INR2.44，入院第10天出院，繼續(xù)藥物治療。

藥師實踐路徑和方法：

（1）用藥分析與風險評估：患者整體用藥治療過程中沒有出現(xiàn)出血或栓塞等不良心血管事件，無其他藥品不良反應發(fā)生。（2）用藥教育：PT－INR值達標（2～3），抗凝適宜，可繼續(xù)目前華法林的劑量，患者出院一周后藥門診復查PT－INR值，囑患者日常生活中注意觀察刷牙時有無出血，有無血尿，皮下有無出血等等，也要注意有無短暫性意識喪失等腦血管缺血發(fā)作或腦卒中情況，出現(xiàn)異常及時就醫(yī)。對患者進行冠心病二級預防教育，包括服用美托洛爾，控制心室率。

2.5 出院第17天電話回訪。PT24.1 s，INR2.31，INR 在目標范圍內(nèi)，囑繼續(xù)原劑量服用，注意1周后復查INR（1周后：PT23.7 s，INR2.21），如果在目標范圍內(nèi)，可1 個月后復查，繼續(xù)冠心病的二級預防，注意飲食結(jié)構(gòu)特別是蔬菜類相對恒定。

3 討論

心房顫動（房顫，AF）是老年人最常見的持續(xù)性心律失常，65歲以上人群發(fā)病率約為7.2%，房顫引起的缺血性腦卒中是非房顫者的5倍［1］，房顫患者大量隨機臨床研究證實，華法林與安慰劑相比，療效好于其他抗凝藥和抗血小板藥2。隨機研究顯示，75歲以上房顫患者應用華法林比用抗血小板藥降低腦卒中更有效并且沒有增加出血風險［3］。目前新型的口服抗凝藥物——Ⅹa因子拮抗劑，如利伐沙班片（拜瑞妥）等藥物已在國內(nèi)上市，但此類藥物價格昂貴，臨床應用范圍較窄，且其長期使用的安全性還有待評價，因此華法林將在相當長的時間內(nèi)被作為常用的口服抗凝藥物使用。

盡管華法林抗凝效果好，價格低廉，使用方便，但美國多中心資料分析顯示，AF出院患者中應用華法林者僅占51%～54%，國內(nèi)應用比率更低。主要由于患者對華法林的劑量反應個體差異很大，遺傳學因素、各種藥物、飲食的影響，以及合并的各種疾病都會干擾華法林的藥效，需根據(jù)INR 調(diào)整劑量，劑量調(diào)整不當，還容易引起抗凝不足或過度，導致栓塞或出血等，危及生命和增加治療費用。

一直以來，研究人員都在不斷尋求安全有效的給藥方式，有多篇文獻報道了基于CYP2C9基因和VKORC1基因多態(tài)性的華法林給藥模型，探索了建立華法林個體化劑量調(diào)整模型并開展了相關(guān)的臨床應用，但各種測算法僅能解釋華法林用量個體差異的原因不足60%，至少40%的不能用各種用藥模型來解釋［4－5］。而且吸煙、飲酒、疾病狀態(tài)、合并用藥以及年齡、體質(zhì)量等因素均可對華法林的用量及抗凝效果產(chǎn)生影響。而某一地區(qū)人群的研究結(jié)果是否也適合國內(nèi)其他地區(qū)也有待于進一步的研究。再加上目前監(jiān)測PYD4502C9和VKORC1費用為100～200 美元，限于價格昂貴及檢測困難，難以臨床大規(guī)模推廣，大部分處于臨床研究階段。而且計算機推算華法林劑量比醫(yī)生經(jīng)驗選擇劑量相比AF患者終點事件發(fā)生不顯著（7.6%，P＝0.1）［6］。

本文通過我院臨床藥師在心內(nèi)科的積極配合下深入臨床，對使用華法林患者進行治療全過程的藥學實踐，包括治療前患者栓塞和出血風險評估；確定采用華法林治療后患者用藥教育；華法林治療過程中初始劑量的選擇、抗凝強度和監(jiān)測程度的確定、維持劑量的調(diào)整；出院后華法林用藥教育以及出血和栓塞癥狀的早期識別，藥師對患者的電話回訪等等。本例患者在整體治療過程中臨床藥師全程參與，患者達到了藥物治療目標，未出現(xiàn)心血管不良事件。

本文旨在探索完善華法林治療全過程藥學實踐的路徑和方法，臨床藥師可以使臨床藥學服務更加深入，更加專業(yè)化、程序化、標準化，從而得到醫(yī)師、護士、患者的認可。通過臨床藥師參與華法林治療全過程的藥學實踐，最大限度地發(fā)揮華法林藥物療效，降低心血管不良事件的發(fā)生。

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