李 敏

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院急診內(nèi)科，福建福州 350003)

腦血管疾病是危害人類健康的常見病及多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率及高致殘率的特點(diǎn)。其中，又以腦梗塞為主，占腦血管疾病的70～80%。腦梗塞是一個(gè)多種危險(xiǎn)因素及多種病理因素參與的疾病過程，近年來的研究表明高同型半胱氨酸是腦梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超敏C-反應(yīng)蛋白參與其炎癥反應(yīng)過程。本研究通過對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和心源性腦栓塞患者同型半胱氨酸、超敏C-反應(yīng)蛋白比較分析，探討同型半胱氨酸及超敏C-反應(yīng)蛋白與其相關(guān)性。

1 . 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 收集2012.01.01～202.12.31我院神經(jīng)內(nèi)科動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死患者185例，其中男性患者122例，女性患者63例，年齡22～93歲，平均年齡65.6歲;心源性腦栓塞患者51例，其中男性患者37例，女性患者14例，年齡46～91歲，平均年齡66.7歲。所有病例診斷均符合全國(guó)第四界腦血管會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］及根據(jù)TOAST分型進(jìn)行分組。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入院前1個(gè)月內(nèi)服用抗凝藥物、阿斯匹林、氯砒格雷、炎癥抑制藥物、類激素及其它影響CRP水平的藥物者。(2)近1個(gè)月內(nèi)使用過影響血漿Hcy藥物，如抗癲痛藥、葉酸、葉酸拮抗劑以及維生素B6、維生素B1等。(3)出血性卒中，肝、腎功能不全，急性心肌梗死，慢性心力衰竭，慢性胃腸疾病，惡性腫瘤，免疫系統(tǒng)疾病(紅斑狼瘡)，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，感染，甲狀腺疾病，血液系統(tǒng)疾病。(4)近1個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷感染史。

1.2 研究方法

1.2.1 Hcy測(cè)定 采用循環(huán)酶法，測(cè)定所有腦梗死患者Hcy水平.清晨空腹從肘靜脈采血2ml，取其血清進(jìn)行Hcy檢測(cè)。采血前兩天禁止進(jìn)食高蛋白飲食。儀器采用日本生產(chǎn)的日立生化分析儀，試劑盒為北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司的同型半膚氨酸檢測(cè)試劑盒。正常值為0～15 μmol/L。

1.2.2 Hs-CRP測(cè)定 采用免疫比濁法測(cè)定，測(cè)定所有腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP，正常值為0～7.44 mg/L。"所有患者于入院后兩天內(nèi)取空腹新鮮靜脈血4 ml，所有對(duì)象采血前24 h內(nèi)不飲茶、咖啡，不飲酒，未進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)，采血前禁食12 h。檢測(cè)儀器為日立全自動(dòng)分析儀，試劑盒由上海基恩提供。由專業(yè)技師定期分批檢測(cè)，正常值為(0～7.44)ms/l。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部資料輸入計(jì)算機(jī)，使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素方差分析用于研究同型半胱氨酸、超敏C-反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和心源性腦栓塞兩種亞型的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和心源性腦栓塞中Hcy的比較

單因素方差分析顯示，血漿Hcy水平在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死亞型組(12.336.49)和心源性腦栓塞(10.583.48)亞型組間無(wú)明顯差異(F=3.431，P=0.065)。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和心源性腦栓塞中超敏-CRP的比較

單因素方差分析顯示，血漿超敏C-反應(yīng)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死組(8.7214.9)比心源性腦栓塞組(23.5032.14)明顯差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.074，P=0.000)。見表3-4。

3 討論

同型半型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸和半胱氨酸的重要中間代謝物，其在體內(nèi)參與一碳單位的轉(zhuǎn)移，人體內(nèi)含量很少(4.5～13.9uxnol/l)，血漿中主要以游離Hcy、Hcy的二硫化物和以二硫鍵結(jié)合的Hcy三種方式存在。Hcy水平增高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn):(1)內(nèi)皮功能的紊亂。TousouliS等［2］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高時(shí)所致的內(nèi)皮損傷與內(nèi)皮素1表達(dá)增加有關(guān)。(2)細(xì)胞因子分泌異常近來有對(duì)急性心臟病患者的研究［3］顯示，IL一2和IL一8表達(dá)增加與Hcy水平升高有關(guān)。(3)凝血纖溶功能失衡近來有研究［4］顯示高Hcy水平時(shí)，血管性血友病因子(vwF)、纖維蛋白原(FIB)及血小板P-選擇素(CD62P)等促凝物質(zhì)水平升高，抑制凝血因子V、XⅡ活化調(diào)節(jié)蛋白和抗凝物質(zhì)蛋白C(PC)活性，纖溶系統(tǒng)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和PAI-1水平升高，使患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而引起血栓形成的危險(xiǎn)性增大。(4)蛋白質(zhì)Hcy化蛋白同型 Hcy化可加速 HHcy的動(dòng)脈硬化病變形成［5］。(5)DNA低甲基化反應(yīng)目前己明確AS與血管組織和周圍血細(xì)胞的DNA低甲基化相關(guān)，而Hcy主要通過SAH造成DNA低甲基化，血漿Hcy增加可引起SAH增加。(6)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell，EPC)增殖分化障礙無(wú)論是臨床還是體外培養(yǎng)細(xì)胞的研究［2，6］都顯示 Hcy水平增高導(dǎo)致EPC數(shù)量的減少，發(fā)現(xiàn)Hcy介導(dǎo)的EPC功能障礙，與細(xì)胞凋亡蛋白酶-8和細(xì)胞色素c釋放及細(xì)胞凋蛋白酶-3激活而導(dǎo)致凋亡有關(guān)。(7)促進(jìn)平滑肌增殖Hcy能使血管內(nèi)膜中層增厚，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA合成，同時(shí)促進(jìn)cyclinA和cyclinDmRNA過度表達(dá)，使靜止期的血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期重新循環(huán)，進(jìn)行增殖分化和促進(jìn)合成，同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)［6］，其作用與生長(zhǎng)因子上調(diào)有關(guān)。導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。(8)氧化應(yīng)激及脂代謝Hcy在血漿中可以自身氧化生成同型半胱氨酸、Hcy混合性二硫化物和Hcy硫內(nèi)酯，同時(shí)產(chǎn)生一系列活性氧，生成O2和H2O2，引起脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜，氧化修飾低密度脂蛋白成氧化型低密度脂蛋白，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。Shimizu研究［7］顯示Hcy水平升高是腦梗死所有亞型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死最為顯著。另國(guó)外亦有報(bào)道血漿Hcy水平與卒中亞型無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平在動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死組及心源性腦栓塞組之間卻無(wú)明顯差異。提示動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死組及心源性腦栓塞組病理基礎(chǔ)可能均于Hcy所致的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

血液中的CRP是肝臟的敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。正常人體的CRP含量極微，但在發(fā)熱、創(chuàng)傷和各種炎癥時(shí)明顯升高，是全身性炎癥反應(yīng)急性期最敏感的非特異性標(biāo)志物之一。采用超敏感方法檢測(cè)到的CRP，被稱為超敏CRP即(hs-CRP)，是低水平炎癥反應(yīng)的靈敏指標(biāo)，在正常人體中含量極微，但在有組織損傷情況下可升高100倍以上，通常作為獨(dú)特的炎性標(biāo)志物來檢測(cè)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種由可損害內(nèi)皮表面的許多物質(zhì)介導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)，在本質(zhì)上是一種慢性炎癥性增生性疾病。斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)增強(qiáng)可使斑塊表面纖維帽變薄，最終導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。具體機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿超敏-CRP水平在動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死組及心源性腦栓塞組之間有明顯差異，血漿超敏-CRP水平在心源性腦栓塞組較動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死組高。

急性腦梗死的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，近年來，炎癥反應(yīng)與腦梗死的關(guān)系得到了越來越多的重視，被認(rèn)為是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之。Hcy和超敏-C反應(yīng)蛋白(CRP)在急性腦梗死中扮有重要角色，參與并促進(jìn)了腦梗死的炎癥反應(yīng)。

［1］ 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，各類腦血管病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):379.

［2］ Tousoulis D，Bouras G，AntoniadesC，etal.The activation of endothelin-lpathway during methionine-induced homocysteinemia mediates endothelialdysfunction in hypertensive individualsl［J］.J Hypertens，2010，28(5):925-930.

［3］ Gokkusu C，Tulubas F，Unlucerci Y，et al.Homoeysteine and Proinflammatory cytokine concentrations in acute heart disease［J］.Cytokine，2010，50(1):15-18.

［4］ 費(fèi)鮮明，盧飛鳳，吳建國(guó).老年高血壓患者同型半膚氨酸水平與血栓前狀態(tài)間的關(guān)系［J］.浙江檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，7(4):22-24.

［5］ Glushchenko AV，Jacobsen DW.Molecular targeting of proteins by L-homocysteine:mechanistic implications for vascular disease［J］.Antioxid RedoxSignal，2007，9(11):1883-1898.

［6］ Sen U，Moshal KS，TyagiN，et al.Homocysteine-inducedmyofibroblast differentiationinmouseaorticendothelialcells［J］.JCellPhysiol，2006，209(3):767-774.

［7］ ShimizuH，kiyoharaY，Katol，et al.Plasmahomocyst(e)ineeoneentrationsandtheriskofsubtesofeerebralinfarction. TheHisayamastudy［J］.Cerebrovase Dis，2002，13(1):9-15.