張光林，王鋼勝，馮 會(huì)

(1黃石市中心醫(yī)院，湖北黃石435000;2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

肺癌的病死率居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類健康，其中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的60%以上。晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療手段以化療為主，但療效不滿意，患者的中位生存時(shí)間僅10個(gè)月左右。厄洛替尼是口服的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)—酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其能明顯提高EGFR突變的晚期NSCLC患者的療效，改善其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其中位生存時(shí)間［1］。國(guó)內(nèi)由于缺乏足夠的癌細(xì)胞標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，故EGFR狀態(tài)尚不明確。有研究表明，我國(guó)肺腺癌患者中EGFR基因突變率較高［2］。為了解厄洛替尼治療EGFR狀態(tài)未知的晚期肺腺癌的療效，我們比較了厄洛替尼和一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療EGFR狀態(tài)未知的晚期肺腺癌患者的療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2011年6月～2012年6月黃石市中心醫(yī)院收治的49例初治晚期肺腺癌患者，男23例、女26例，年齡34～70歲、平均52．4歲。均經(jīng)病理組織學(xué)確診，非吸煙或少量吸煙，AJCC分期Ⅳ期，ECOG評(píng)分＜2分，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病，有明確可測(cè)量病灶?；颊叩难蟆⒏文I功能在可耐受范圍之內(nèi)(WBC≥4．0×109/L，PLT≥90 ×109/L，膽紅素不超過(guò)正常值上限的1．5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶不超過(guò)正常值上限的2倍，肌酐清除率≥45 mL/min)。將患者隨機(jī)分為厄洛替尼組24例和化療組25例，其中厄洛替尼組男11例、女13例;ⅢA期14例、ⅢB期10例;ECOG評(píng)分0分14例、1分10例;年齡＜60歲13例，≥60歲11例。化療組男12例、女13例;ⅢA期13例、ⅢB期12例;ECOG評(píng)分0分13例、1分12例;年齡＜60歲12例，≥60歲13例。兩組臨床資料具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 厄洛替尼組給予厄洛替尼150 mg/次，1次/d，早餐前1 h或餐后2 h口服，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，每月復(fù)查胸部CT評(píng)價(jià)腫物變化，記錄藥物毒副反應(yīng)，必要時(shí)給予對(duì)癥治療。化療組給予培美曲塞第1天500 mg/m2靜滴，首次化療前7 d肌注維生素B121 000μg，并口服葉酸400μg/d，培美曲塞給藥前1 d、當(dāng)天、后1 d口服地塞米松9 mg。培美曲塞給藥結(jié)束30 min后給予順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)療程。每周期復(fù)查血常規(guī)、生化及CT，記錄藥物毒副反應(yīng)，必要時(shí)給予對(duì)癥治療。

1．2．2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效:行胸部CT、腹部CT、頭顱 MRI、骨 ECT檢查評(píng)價(jià)療效，采用 REIST1．1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，CR和PR在1個(gè)月后確證療效。以CR+PR計(jì)算總有效率。以CR+PR+SD計(jì)算疾病率(DCR)。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)按照美國(guó)NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTC第3版)。

1．2．3 隨訪 以治療開(kāi)始日作為隨訪起始日，隨診內(nèi)容包括病史和體檢、胸部CT、腹部彩超、血常規(guī)、肝腎功能;根據(jù)需要行腦MRI、骨掃描、支氣管鏡、腹部CT及PET/CT等檢查。患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為患者治療開(kāi)始到明確疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存期(OS)為首次治療至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1．2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplane-Meier法統(tǒng)計(jì)中位無(wú)進(jìn)展生存期(MPFS)和中位生存期(MST)。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組近期療效比較 全部患者完成至少12周的藥物治療并接受療效評(píng)價(jià)檢查，無(wú)退出病例。厄洛替尼組CR 1例，PR 8例，SD 7例，PD 8例，總有效率為37．5%(9/24)，DCR 為 66．7%(16/24);化療組CR l例，PR 7例，SD 8例，PD 7例，總有效率為32．0%(8/25)，DCR 為 64．0%(16/25)。兩組總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。

2．2 兩組毒副反應(yīng)比較 厄洛替尼組1例口服32 d后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，停藥對(duì)癥治療后緩解，最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)是皮疹和腹瀉，Ⅰ～Ⅱ度皮疹的發(fā)生率為58．3%，Ⅲ～Ⅳ度的發(fā)生率為8．3%，給予對(duì)癥治療后均可緩解?；熃M主要為細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害;Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的發(fā)生率為44．0%，Ⅲ ～Ⅳ度的發(fā)生率為8．0%;Ⅰ～Ⅱ度胃腸反應(yīng)的發(fā)生率為52．0%，Ⅲ～Ⅳ度的發(fā)生率為4．0%;Ⅰ～Ⅱ度肝腎功能損害的發(fā)生率為44．0%，Ⅲ～Ⅳ度的發(fā)生率為4．0%，治療后均恢復(fù)正常。兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P 均 ＜0．05)。

2．3 兩組生存期比較 患者均獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為11．5個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2013年3月1日。兩組均無(wú)治療相關(guān)死亡病例。厄洛替尼組MPFS為8．3個(gè)月(95%CI 6．2 ～11．5)，MST 為 10．2 個(gè)月(95%CI 7．1 ～13．4);化療組 MPFS 為 7．1 個(gè)月(95%CI 5．2 ～9．3)，MST 為 8．4 個(gè)月(95%CI 6．5～11．2)。兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均 ＞0．05)。

3 討論

肺癌是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。研究顯示，不采取治療措施的晚期NSCLC患者，通常只有4～5個(gè)月的中位數(shù)生存期，1年生存率不足10%［3］。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案是目前晚期NSCLC一線治療的主要方法，但即使是最好的化療方案，緩解率也只有20% ～40%，完全緩解率僅5%左右，1年生存率約40%，中位生存期8～10個(gè)月。并且化療所致骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等毒副反應(yīng)多且較嚴(yán)重。

針對(duì)EGFR靶向藥物的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用為肺癌提供了新的治療方案，亦使晚期NSCLC患者有了更多的選擇。尤其是EGFR-TKI，以EGFR為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制EGFR的自磷酸化，阻斷下游信號(hào)的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4，5］。INFORM、IPASS、OPTIMAL 等幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)，EGFR-TKI治療晚期NSCLC的總有效率及PFS在EGFR突變?nèi)巳褐杏忻黠@優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還獲得了更高的生活質(zhì)量［6～10］。NCCN(2013)也明確說(shuō)明，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，一線推薦使用EGFR-TKI治療。由于檢測(cè)技術(shù)的限制，目前我國(guó)多數(shù)晚期NSCLC患者未能滿足EGFR突變的條件而被忽略了EGFR-TKI治療。已有研究證明，具有亞裔、不吸煙、女性、腺癌這些臨床特征的肺癌患者EGFR突變率較高［11～13］。國(guó)內(nèi)也有非吸煙、腺癌患者EGFR突變率相對(duì)較高的報(bào)道［14］。因此，這些臨床特征能否作為EGFR狀態(tài)檢測(cè)缺失時(shí)的EGFR-TKI治療指導(dǎo)因素值得進(jìn)一步探討。

本研究以中國(guó)人種、不吸煙或少吸煙、肺腺癌作為選擇性患者，同時(shí)具有EGFR狀態(tài)未知、晚期(Ⅳ期)、ECOG評(píng)分≤2分等因素入組，比較EGFR-TKI藥物厄洛替尼和標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床療效。結(jié)果顯示，厄洛替尼組近期總有效率為 37．5%，DCR為66．7%，MPFS為8．3 個(gè)月、MST 為 10．2 個(gè)月，優(yōu)于相關(guān)報(bào)道［8，9］，其原因可能與患者 ECOG 評(píng)分較好、同時(shí)選擇了優(yōu)勢(shì)人群(中國(guó)人種、不吸煙或少吸煙、肺腺癌)有關(guān)?；熃M總有效率、DCR、MPFS、MST與厄洛替尼組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯高于厄洛替尼組。皮疹是厄洛替尼的主要不良反應(yīng)，多為輕、中度，可以耐受，與以往報(bào)道相似［15］。

綜上所述，厄洛替尼治療EGFR狀態(tài)未知的晚期肺腺癌患者的近期療效及生存期與標(biāo)準(zhǔn)化療相似，且毒副反應(yīng)輕微，患者依從性好，可以作為EGFR狀態(tài)未知晚期肺腺癌患者的優(yōu)選方案。但本研究樣本量較小，仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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