闞全娥，魯 平，魯 豫，李全忠

(河南省人民醫(yī)院，鄭州450003)

青少年肥胖是全球性的衛(wèi)生問(wèn)題，更是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，與代謝綜合征、心血管損害、胰島素抵抗等關(guān)系密切。在超重、肥胖兒童個(gè)體身上已有傳統(tǒng)成人心血管危險(xiǎn)因素的聚集［1］。動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，是2型糖尿病大血管病變的早期表現(xiàn)。頸動(dòng)脈超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、方便、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，是早期發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的代表檢測(cè)方法。本研究分析了肥胖青少年2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和脂聯(lián)素(APN)、胰島素抵抗及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平的關(guān)系，以便早期干預(yù)肥胖青少年2型糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2012年1月～2013年1月在河南省人民醫(yī)院就診的肥胖青少年60例，均符合2003年國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中單純肥胖38例(肥胖1組)，男26 例、女12例，年齡(15．1±1．4)歲;伴2型糖尿病22例(肥胖2組)，男16例、女6例，年齡(15．2±1．2)歲，符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病病程(6．0±2．1)個(gè)月，空腹血糖(FPG)7．1 ～12．3(8．67 ±2．03)mmol/L。排除嚴(yán)重感染及重度肝腎功能不全者。另?yè)耋w質(zhì)量正常的30例健康青少年作為對(duì)照組，男20例、女10例，年齡(15．0±1．3)歲。各組性別、年齡具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 檢測(cè)方法 詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括年齡、性別、糖尿病病程、糖尿病家族史及既往史等。記錄患者身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)、臀圍，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采集空腹肘靜脈血，測(cè)定hs-CRP、FPG、餐后2 h血糖(PPG)、空腹胰島素(FINS)、APN及血脂指標(biāo)。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22．5。hs-CRP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光儀，F(xiàn)PG、PPG測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，F(xiàn)INS測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，APN測(cè)定采用芬蘭Weccscan型酶免分析儀、ELISA法，血脂測(cè)定采用羅氏全自動(dòng)生化儀、酶法。

頸動(dòng)脈IMT的評(píng)估:運(yùn)用高分辨率彩色血管多普勒超聲(美國(guó)GE公司)及一線性轉(zhuǎn)換器(頻率范圍7．5～10 MHz)測(cè)定IMT，頸動(dòng)脈IMT定義為掃描圖像中兩條分別代表頸動(dòng)脈腔內(nèi)膜表面和富含膠原的外膜上層之回聲線前緣之間的距離。IMT≥1．0 mm且＜1．2 mm為增厚，≥1．2 mm為斑塊。

1．2．2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS16．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行分析。應(yīng)用多重逐步線性回歸模型分析BMI、APN、腰圍、HOMA-IR對(duì)IMT的影響。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 各組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(ˉx±s)

2．2 IMT 與 APN、BMI、HOMA-IR、WC、hs-CRP 的相關(guān)性 以IMT為因變量，以BMI、APN、HOMA-IR、WC、hs-CRP為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，IMT與 APN呈負(fù)相關(guān)(r= －0．253，P＜0．05)，與 BMI、HOMA-IR、WC、hs-CRP 呈正相關(guān)(r分別為 0．187、0．366、0．218、0．224，P ＜ 0．05 或 ＜0．01)。

3 討論

肥胖對(duì)人體的危害主要是其所伴隨的代謝綜合征及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而造成多種心血管疾病的發(fā)生。加之肥胖時(shí)存在胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激增高和細(xì)胞因子的分泌異常，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和損傷，加重心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

IMT是反映早期動(dòng)脈粥樣硬化的可靠指標(biāo)。APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在體外都能激活A(yù)MPK，增加胰島素的敏感性，影響糖脂代謝，多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)脂聯(lián)素水平與 IMT呈負(fù)相關(guān)［2，3］。APN具有抗動(dòng)脈硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)，血清APN含量降低是胰島素抵抗和糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［4］。APN是由脂肪組織特異分泌的蛋白質(zhì)，其膠原區(qū)域的4個(gè)賴氨酸的羧基化和糖基化與胰島素增敏作用密切相關(guān)。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，APN能抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞黏附因子表達(dá)，阻止腫瘤壞死因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞與主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［5］。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，補(bǔ)充APN可有效防止或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成［6］。本研究顯示，肥胖青少年血清APN明顯低于正常，且與IMT呈負(fù)相關(guān)。提示肥胖青少年存在血管內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈僵硬度增高，這些都是血管早期病變的指標(biāo)。肥胖伴2型糖尿病者血清APN較單純肥胖及正常對(duì)照者降低，單純肥胖較正常對(duì)照者降低，APN水平下降與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致。

很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，APN水平表達(dá)下降與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Hotta等［7］研究表明低血清APN水平可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病。胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，肥胖患者在發(fā)生糖尿病之前即存在胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。血清hs-CRP水平升高可促進(jìn)糖基化及酯化終末產(chǎn)物修飾血管蛋白產(chǎn)生，引起血管壁增厚、彈性下降，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病也是一種炎癥反應(yīng)性疾?。?］，hs-CRP是一種敏感的非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)［8，9］。hs-CRP在肥胖青少年2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中均具有明顯的致病作用。本研究中，肥胖伴糖尿病者的血清hs-CRP含量及HOMA-IR明顯高于正常對(duì)照者，單純肥胖者血清hs-CRP含量明顯高于正常對(duì)照者。與上述結(jié)論一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，IMT與APN水平下降、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究顯示，APN具有抗炎、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素增敏的作用，其循環(huán)濃度在內(nèi)臟型肥胖［10］、胰島素抵抗或2型糖尿病患者中均降低。APN有減輕胰島素抵抗的作用，其機(jī)制可能為APN能直接刺激骨骼肌及肝臟中5-AMP活化蛋白激酶磷酸化，導(dǎo)致乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，促進(jìn)脂肪酸氧化、葡萄糖攝取增加［11］，抑制肝臟肝糖異生，改善胰島素抵抗，還可通過(guò)減少甘油三酯來(lái)改善胰島素抵抗。本研究中肥胖伴糖尿病者的APN水平最低，單純肥胖者低于正常對(duì)照者。其機(jī)制是肥胖后脂肪細(xì)胞分泌APN的能力下降，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥［12，13］，進(jìn)而導(dǎo)致 APN 生成更少，故低 APN 水平與胰島素抵抗之間存在“惡性循環(huán)式”的正反饋機(jī)制，是一種互為因果的關(guān)系。

綜上所述，肥胖青少年血清APN明顯降低，IMT與APN降低、胰島素抵抗、hs-CRP升高密切相關(guān)。對(duì)單純肥胖青少年，如果不及早干預(yù)，到成年發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大;肥胖青少年伴2型糖尿病患者如不及早干預(yù)，到成年發(fā)生糖尿病大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，應(yīng)引起臨床高度重視。

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