于 浩，周少杰，楊小青

(威海市立醫(yī)院，山東威海264200)

研究表明，乳腺癌是由不同基因表達(dá)譜組成的一類惡性疾病，根據(jù)不同的基因表達(dá)譜可將乳腺癌分成管腔A型、管腔B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞型和正常型5個(gè)亞型［1］。三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮受體生長(zhǎng)因子2(Her-2)均表達(dá)缺失的乳腺癌，具有高侵襲性、組織學(xué)分級(jí)較高、預(yù)后較差、靶向治療無(wú)效等特點(diǎn)。本文就TNBC的研究進(jìn)展綜述如下。

1 TNBC的流行病學(xué)及分子特征

在全球每年約100萬(wàn)例確診的乳腺癌中，TNBC約為17萬(wàn)，其中約75%是基底細(xì)胞型乳腺癌(BLBC)。Anders等［2］指出，絕經(jīng)前非洲裔美國(guó)婦女TNBC患病率最高，約占非洲裔美國(guó)婦女乳腺癌的39%，而絕經(jīng)前非非洲裔美國(guó)婦女患病率則較低，約為15%。韓國(guó)和日本的TNBC比例分別為14．7%［3］和 15%［4］。另有證據(jù)表明，乳腺癌易感基因1(BRCA1)突變的婦女，分子分型更可能為TNBC，也相應(yīng)出現(xiàn)了BRCA1基因相關(guān)的乳腺癌集群。BRCA1在DNA損傷檢測(cè)及DNA修復(fù)方面起重要作用，攜帶突變型BRCA1基因的人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是 80%。Turner等［5］研究表明，TNBC 組中BRCA1 mRNA表達(dá)量遠(yuǎn)低于非TNBC組，而B(niǎo)CRA1抑制子ID4的含量是對(duì)照組的9倍，說(shuō)明BRCA1突變是導(dǎo)致 TNBC的原因之一。事實(shí)上，大多數(shù)BRCA1基因相關(guān)的乳腺癌為TNBC或BLBC，這也使研究人員懷疑，在很大程度上BRCA1通路可能促進(jìn)了BLBC的形成。研究顯示，90%的BRCA1相關(guān)性乳腺癌為TNBC，10%的TNBC為BRCA1相關(guān)性乳腺癌［6］。

TNBC和BLBC十分相似，但二者在某些方面是不一樣的。TNBC是指用免疫組化方法測(cè)定ER、PR、Her-2陰性的乳腺癌，而B(niǎo)LBC的確診主要通過(guò)基因芯片，該疾病是由腫瘤標(biāo)志物以及分子特征完全一致的同質(zhì)性腫瘤組成。故在TNBC乳腺癌中有75%為BLBC。BLBC的免疫組化標(biāo)記物有CK5、CK6、CK14、CK8/CK18、P63、P 鈣黏蛋白、波形蛋白、表皮生長(zhǎng)因子受體1、酪氨酸激酶受體和其他生長(zhǎng)因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體［7，8］。由于一部分TNBC與BLBC的免疫組化標(biāo)記物存在重疊，因此，上述細(xì)胞表面標(biāo)志物在TNBC中也呈高表達(dá)，而這些標(biāo)志物在以后的TNBC治療研究中極有可能成為靶向治療位點(diǎn)。并非所有的BLBC都是HER-2陰性。據(jù)報(bào)道，23%的 BLBC存在 HER-2陽(yáng)性［9］，因此對(duì)HER-2陽(yáng)性者不應(yīng)排除BLBC的可能。更重要的是，TNBC和BLBC都不是高組織學(xué)分級(jí)的乳腺癌。

2 TNBC的臨床特性及治療

盡管有報(bào)道稱TNBC對(duì)化療的敏感性要優(yōu)于其他類型的乳腺癌，但其預(yù)后仍然很差。這是因?yàn)樵谳o助治療和新輔助治療中，無(wú)瘤周期的縮短在轉(zhuǎn)移中更有侵略性。TNBC對(duì)化療有良好的反應(yīng)，特別是對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的治療，其最初對(duì)新輔助化療敏感，繼之有一個(gè)短期的無(wú)病生存率(DFS)，但預(yù)后還是很差［10］。

Carey等［11］比較了HER-2過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞型和管腔型3種乳腺癌分子亞型對(duì)新輔助化療的敏感性，分別選用阿霉素和環(huán)磷酰胺(AC)方案進(jìn)行新輔助化療，分析每個(gè)亞型的化療敏感性和DFS、總生存率(OS)。在接受AC方案后，所有激素受體陽(yáng)性患者接受內(nèi)分泌治療。結(jié)果顯示，HER-2過(guò)表達(dá)型(70%)及基底細(xì)胞型(85%)對(duì)AC方案的臨床靈敏度較管腔樣型(47%)高(P＜0．01)。病理完全緩解在HER-2過(guò)表達(dá)型的發(fā)生率為36%，在基底細(xì)胞型中為27%，而在管腔樣型僅為7%(P＜0．01)。另外，HER-2過(guò)表達(dá)型及基底細(xì)胞型較管腔樣型的DFS、OS更差(P 均 ＜0．05)，且化療后的復(fù)發(fā)率更高(P ＜0．01)。

Kaplan等［10］研究顯示，TNBC內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加(P ＜0．01)，而骨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低(P ＜0．05)，如果達(dá)到病理完全緩解，TNBC與非TNBC患者有著相同的OS(P＞0．05)，而經(jīng)新輔助化療后仍有殘余病灶的TNBC患者較非TNBC患者的OS要差很多，特別是在最初的3年內(nèi)。即使在TNBC早期階段，早期復(fù)發(fā)仍然非常常見(jiàn)，包括肝臟、肺臟和腦轉(zhuǎn)移。最新研究顯示，約15%的TNBC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且TNBC患者腦轉(zhuǎn)移率較非TNBC患者明顯升高，轉(zhuǎn)移時(shí)間也較早［12］。

根據(jù)NCCN治療指南，乳腺癌的治療方案基于腫瘤的大小和分子分型。國(guó)外對(duì)此類乳腺癌更傾向于更有殺傷力的化療方案，無(wú)論是新輔助化療還是輔助化療，TNBC復(fù)發(fā)率較高，更需要有殺傷力的化療方案。2007年美國(guó)華盛頓州西雅圖癌癥研究所的報(bào)道稱，盡管TNBC T1N0患者接受了很積極的治療，仍有2倍的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。除了有一個(gè)比較短的DFS外，TNBC在轉(zhuǎn)移方面更加具有侵略性，從而縮短了患者的OS。TNBC患者采用一線化療方案治療的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)約為4個(gè)月［10］。

3 TNBC治療研究的方向

TNBC對(duì)化療比較敏感，比其他乳腺癌亞型早期復(fù)發(fā)率更高，而且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移也比較常見(jiàn)?？寡苌蓜┴惙慰箚慰寺】贵w通過(guò)靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，對(duì)許多腫瘤包括乳腺癌的治療效果很好。Miller等［13］研究表明，轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療方案中，貝伐單抗和紫杉醇聯(lián)合化療較單用紫杉醇化療的PFS有顯著改善(11．8個(gè)月vs 5．9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比 0．42，P ＜0．01);但 OS 兩組相似(26．7個(gè)月 vs 25．2 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比 0．88，P=0．16);貝伐單抗治療TNBC的PFS增加至10．2個(gè)月，紫杉醇組為4．7 個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比0．45，95%CI 0．33 ～0．61)。大多數(shù)腫瘤學(xué)家強(qiáng)烈推薦阿瓦斯丁的組合作為治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的第一線治療方案。

聚合二磷酸腺苷核糖聚合酶1(PARP1)是一種核蛋白，參與DNA單鏈和雙鏈損傷的修復(fù)，PARP1催化二磷酸腺苷核糖聚合物從異檸檬酸脫氫酶向靶蛋白的轉(zhuǎn)移，從而通過(guò)激活和召集重要的切除修復(fù)通路的因子調(diào)節(jié)DNA的修復(fù)［13］。當(dāng)PARP1被抑制，從而打斷原本在正常情況下可以修復(fù)的雙鏈DNA。另外，無(wú)論是BRCA1還是BRCA2缺乏都會(huì)導(dǎo)致PARP1途徑的抑制，引起細(xì)胞凋亡。直觀地看，PARP通路抑制可能會(huì)使對(duì)BRCA基因相關(guān)的乳腺癌患者受益，但如上所述，并非所有的TNBC都與BRCA基因突變有關(guān)［14］。

4 小結(jié)與展望

盡管TNBC對(duì)化療敏感，但與其他類型乳腺癌相比，TNBC更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，許多與PARP通路抑制的靶向治療實(shí)驗(yàn)及一些新藥如西妥昔單克隆抗體、厄洛替尼、達(dá)沙替尼正在研究中，其抗腫瘤療效還有待證實(shí)。2012年ASCO會(huì)議提出，鉑類藥物可能對(duì)TNBC的治療有效，隨著對(duì)TNBC基因表達(dá)譜和分子特征研究不斷深入，相信會(huì)篩選出更加有效的治療藥物，從而改善TNBC患者的預(yù)后。

［1］Hu Z，F(xiàn)an C，Oh DS，et al．The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms［J］．BMC Genomics，2006，7(7):96．

［2］Anders CK，Carey LA．Biology，metastatic patterns，and treatment of patients with triple-negative breast cancer［J］．Clin Breast Cancer，2009，9(suppl 2):S73-S81．

［3］Kim MJ，Ro JY，Ahn SH，et al．Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer:a comparison with hormone receptor and Her2/neu-overexpressing phenotype［J］． Hum Pathol，2006，37(9):1217-1226．

［4］Sasa M，Bando Y，Takahashi M，et al．Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triplenegative breast cancer［J］．J Surg Oncol，2008，97(1):30-34．

［5］Turner NC，Reis-Filho JS，Russell AM，et al．BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer［J］．Oncogene，2007，26(14):2126-2132．

［6］Carey LA，Perou CM，Livasy CA，et al．Race，breast cancer subtypes，and survival in the Carolina Breast Cancer Study［J］．JAMA，2006，295(21):2492-2502．

［7］Sotiriou C，Pusztai L．Gene-expression signatures in breast cancer［J］．N Engl J Med，2009，360(8):790-800．

［8］Korsching E，Jeffrey SS，Meinerz W，et al．Basal carcinoma of the breast revisited:an old entity with new interpretations［J］．J Clin Pathol，2008，61(5):553-560．

［9］Mallon E，Osin P，Nasiri N，et al．The basic pathology of human breast cancer［J］．Mammary Gland Biol Neoplasia，2000，5(2):139-163．

［10］ Kaplan HG，Malmgren JA，Atwood MK．T1N0 triple negative breast cancer:adjuvant chemotherapy treatment and risk of recurrence［J］．Breast J，2009，15(5):454-460．

［11］Carey LA，Dees EC，Sawyer L，et al．The triple negativeparadox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes［J］．Clin Cancer Res，2007，13(8):2329-2334．

［12］Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et al．Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer［J］．Clin Oncol，2008，26(8):1275-1281．

［13］Miller K，Wang M，Gralow J，et al．Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer［J］．N Engl J Med，2007，35(26):2666-2676．

［14］Rouleau M，Patel A．PARP inhibition:PARP1 and beyond［J］．Nat Rev Cancer，2010，10(4):293-301．