李 昶

(天津中醫(yī)藥學(xué)科，天津 300193

天津市第五中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 天津 300450)

本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜現(xiàn)狀、相關(guān)藥物研究治療新進(jìn)展做一綜述。

1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目的及意義

鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療是特指應(yīng)用藥物手段以消除病人痛苦，減輕病人焦慮和激惹，催眠并誘導(dǎo)遺忘的治療。鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療并不等同，鎮(zhèn)痛治療是基礎(chǔ)，鎮(zhèn)靜必須是在充分鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)之上幫助病人克服焦慮，增加睡眠和遺忘的進(jìn)一步治療[1]。同時(shí)，可以減少或消除患者對(duì)于在ICU治療期間的痛苦記憶。減少甚至消除譫妄的發(fā)生，以減少患者因氧耗增加而造成的器官代謝負(fù)擔(dān)的增加。近年來(lái)，鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療成為ICU常用治療方案之一，以達(dá)到保持重癥患者處于最舒適和最安全的狀態(tài)[2]。具有免疫調(diào)節(jié)、器官功能保護(hù)作用，對(duì)病死率有一定影響[3-5]。此外，一項(xiàng)研究表明[6]以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治療與傳統(tǒng)意義的鎮(zhèn)靜治療相比較，前者顯著降低28d住院費(fèi)用。

2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的現(xiàn)狀

2.1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足:研究表明[7]不適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療在臨床上非常常見(jiàn)。一方面，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足普遍存在。疼痛會(huì)使患者產(chǎn)生心理和生理的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧耗增加、應(yīng)激性潰瘍、高凝狀態(tài)等，對(duì)ICU患者恢復(fù)極為不利。一項(xiàng)研究表明[8]，對(duì)66例曾于ICU接受治療患者的調(diào)查表明，12%患者認(rèn)為難以忍受的疼痛是無(wú)法忘卻的記憶。Payen[9]研究表明，機(jī)械通氣患者隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，疼痛評(píng)分(Behavioral Pain Scale，BPS)逐漸增高，表明患者對(duì)于疼痛的不良感受越來(lái)越強(qiáng)烈。Robinson[10]研究了髖部骨折鎮(zhèn)痛不足與譫妄之間的關(guān)系，研究納入術(shù)后發(fā)生譫妄、無(wú)譫妄各43例，結(jié)果顯示無(wú)譫妄組鎮(zhèn)痛有效性48.21%，而譫妄組鎮(zhèn)痛僅為26.14%。由此可知鎮(zhèn)痛不足可導(dǎo)致譫妄發(fā)生率增加。Weinert[11]所做的一項(xiàng)多中心調(diào)查報(bào)告顯示，計(jì)劃鎮(zhèn)靜策略在相當(dāng)一部分醫(yī)院ICU中并未得到良好實(shí)施。同樣，對(duì)我國(guó)部分三級(jí)甲等教學(xué)醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12]近37.4%的ICU重癥患者未給與任何鎮(zhèn)靜治療，而接受鎮(zhèn)靜治療的僅僅占不到15%。

2.2 鎮(zhèn)靜過(guò)度:另一方面，ICU內(nèi)鎮(zhèn)靜過(guò)度也存在。Jecson[7]所做的一項(xiàng)薈萃分析表明，過(guò)度鎮(zhèn)靜發(fā)生率從2.8%-44%。Payen[9]研究表明，在法國(guó)44個(gè)中心參與的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中顯示41%-57%患者發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致的嚴(yán)重的蘇醒延遲。研究表明[13]過(guò)度鎮(zhèn)靜會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、VAP發(fā)生率上升、深靜脈血栓形成、住院花費(fèi)及病死率增加。Bray[14]在研究了18例兒童病例后提出了“丙泊酚輸注綜合征”(propofol infusion syndrome，PRIS)這一概念，指長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用丙泊酚而引發(fā)的以代謝性酸中毒、高脂血癥、心力衰竭伴肝臟腫大并最終導(dǎo)致死亡的綜合征。Carey[15]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) PRIS還包括橫紋肌溶解、高鉀血癥、腎衰竭以及類(lèi)似于布魯戈登綜合征的右心前區(qū)心電圖異常改變等臨床表現(xiàn)。

3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物治療進(jìn)展

3.1 阿片類(lèi)藥物:阿片類(lèi)藥物具有起效快、易調(diào)控、較少代謝產(chǎn)物蓄積以及費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)。其多為相對(duì)選擇μ受體激動(dòng)劑。代表藥物有芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼、嗎啡。研究表明[16-19]阿片類(lèi)藥物可能通過(guò)改變免疫反應(yīng)致使感染的風(fēng)險(xiǎn)增大。還有研究[20]表明急性接觸阿片類(lèi)藥物可抑制有絲分裂原刺激T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，抑制自然殺傷細(xì)胞(NK)的細(xì)胞毒活性、抗體的產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬功能及 IL-2、IFN-γ、TNF-α 和 NO 產(chǎn)生。Saurer[21]研究表明嗎啡通過(guò)活化大腦中的伏隔核多巴胺D1受體對(duì)NK細(xì)胞表達(dá)起調(diào)控作用。Zaborina等[22]研究了銅綠假單胞菌與阿片類(lèi)藥物的關(guān)系，結(jié)果表明，銅綠假單胞菌可以攔截并整合宿主應(yīng)激時(shí)釋放的阿片類(lèi)物質(zhì)，使其自身毒力增強(qiáng)。此外，Gay的研究[23]表明應(yīng)用阿片類(lèi)藥物可明顯抑制快眼睡眠，使患者喪失正常的晝夜節(jié)律從而導(dǎo)致睡眠紊亂。

3.2 苯二氮卓類(lèi)藥物和丙泊酚:苯二氮卓類(lèi)藥物通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體的相互作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用;其本身無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同作用，可明顯減少阿片類(lèi)藥物的用量。苯二氮卓類(lèi)藥物的作用存在較大的個(gè)體差異。ICU常用的苯二氮卓類(lèi)藥為咪唑安定(midazolam)、氯羥安定(lorazepam)及安定(diazepam)。臨床劑量咪唑安定對(duì)中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)活動(dòng)的影響有限，使用較高劑量時(shí)可影響中性粒細(xì)胞的功能。另有研究[24]表明咪唑安定對(duì)GFR和尿流速率沒(méi)有顯著影響。該研究還顯示，丙泊酚是一種廣泛使用的靜脈鎮(zhèn)靜藥物;特點(diǎn)是起效快，作用時(shí)間短，撤藥后迅速清醒，且鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴(lài)性，鎮(zhèn)靜深度容易控制。丙泊酚亦可產(chǎn)生遺忘作用和抗驚厥作用。丙泊酚具有減少腦血流、降低顱內(nèi)壓(ICP)，降低腦氧代謝率(CMRO2)的作用。用于顱腦損傷病人的鎮(zhèn)靜可減輕ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停藥后清醒快，利于進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。丙泊酚增加大鼠腎臟近曲小管對(duì)鈉和水的重吸收，可能是其對(duì)尿量影響的機(jī)制。相關(guān)研究[25，26]表明丙泊酚在膿毒癥性休克時(shí)可顯著抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，降低血清尿素氮和肌酐水平，對(duì)腎功能具有保護(hù)。丙泊酚是一種親脂性鎮(zhèn)靜藥物，其結(jié)構(gòu)與Vit E相似，具有抗氧化作用，減少重要臟器的中的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)情況下丙泊酚的負(fù)性肌力作用對(duì)心功能起到進(jìn)行性抑制作用，可能參與了心律失常的發(fā)生。

3.3 右美托咪定:α2受體激動(dòng)劑可抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，抑制交感神經(jīng)，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定為一種新型鎮(zhèn)靜藥物，具有α2受體的高度選擇性，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜雙重作用，通過(guò)激活α2受體增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用計(jì)量。沒(méi)有明顯的心血管抑制作用。近年發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞內(nèi)含有α2腎上腺素受體，α2受體激動(dòng)劑可抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少cAMP的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫功能。Pratik等[27]對(duì)比右美托咪定和地西泮在重癥感染患者中療效，發(fā)現(xiàn)前者的早期應(yīng)用可大幅度減低病死率和抑制內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)。Sanders等[4]研究表明右美托咪定因其具有交感神經(jīng)阻滯作用而可應(yīng)用于治療膿毒癥高危因素的患者。Richard等[28]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性、雙盲、對(duì)照研究比較右美托咪定與咪達(dá)唑侖在氣管插管患者鎮(zhèn)靜治療中的應(yīng)用，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組達(dá)到輕、中度鎮(zhèn)靜目標(biāo)比例接近，但前者譫妄發(fā)生率比咪達(dá)唑侖組發(fā)生率低(54%vs 76.6%)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究顯示，右美托咪定組平均脫機(jī)時(shí)間比對(duì)照組早2d，原因在于右美托咪定具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜雙重作用。

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