王吉恒，張占東，孔 燁，馬 飛，花亞偉

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院普外科 河南鄭州 450003)

在我國，胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率均較高［1］。近年來大量研究證實胃癌的癌變過程是有多因素、多基因、多步驟的綜合過程。有文獻表明胃癌的發(fā)生是由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致。在一定的環(huán)境因素下，多種原癌基因的活化和多種抑癌基因的失活導致了胃癌的發(fā)生、發(fā)展［2］，研究胃癌相關基因不僅對于了解胃癌的發(fā)病機制十分重要，還為針對相關基因的靶向治療提供指導。本文綜述胃癌的相關基因的最新研究進展，幫助理解胃癌發(fā)生、發(fā)展過程的分子機制，為針對胃癌的基因靶向治療提供依據(jù)。

1 胃癌發(fā)生相關基因

胃黏膜腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)被認為是一種癌前病變，是腸型胃癌發(fā)病機制Correa’s級聯(lián)反應的一個中間步驟，但其發(fā)生機制尚未完全闡明。研究IM向胃癌發(fā)展過程中的相關基因，是預防IM發(fā)展為胃癌的重要研究方向。

1.1 性別決定區(qū) Y框蛋白2(SRY-related hish—mobility group box 2，SOX2) 研究表明，Y染色體性別決定區(qū)(Sex determinationregion of Y chromosome，SRY)相關基因家族編碼的多種轉錄因子，參與細胞分子調控和胚胎發(fā)育［3］。SOX家族中，SOX2基因位于3號染色體 q26.3-q27［4，5］，SOX2 通過 HMG 結構域識別并特異性結合靶基因的DNA序列，在調控組織的增殖發(fā)育、決定細胞分化方向［6，7］和維持干細胞的全能性、保持不分化狀態(tài)上發(fā)揮重要作用［8-10］。SOX2子參與廣泛的發(fā)育調節(jié)，其在多種實體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中有很重要的作用。Otsubo等［11］指出，SOX2破壞細胞的增殖能力的機制是抑制胎盤特異蛋白l(PLACI)表達，降低細胞的運動能力、遷移力和侵襲力，使細胞周期停滯在G1-S期，從而阻止細胞的增殖;此外，SOX2基因3’端的2個結合位點可與miR-126相結合，以抑制SOX2在胃癌細胞中的表達，從而促進腫瘤的發(fā)生。這些提示SOX2在胃癌細胞的發(fā)生中起腫瘤抑制作用。

1.2 尾型同源框轉錄因子2(CDX2) CDX2是尾型同源盒基因(CDX)家族成員之一，基因全長22～23 kb，由2個內(nèi)含子和3個外顯子構成，位于染色體的13q12-13［12］。主 要 通 過 介 導 同 源 基 因 (homeotic genes，Hox基因)表達維護腸道細胞的正常形態(tài)。人類從胚胎發(fā)育的第6周開始就可測出CDX2表達，作為轉錄因子，其調節(jié)DNA表達，調節(jié)腸細胞的增殖、分化、黏附、遷移以及癌變，尤其是在早期腸分化的過程中起重要作用。CDX2在正常胃黏膜上皮內(nèi)不表達，僅于腸道上皮細胞內(nèi)表達，若正常胃黏膜上皮內(nèi)表達CDX2，則提示腫瘤有向腸型分化的趨勢。有報告顯示，CDX2在胃癌細胞中的表達增高能明顯抑制胃癌細胞生長［13、14］;CDX2陽性胃癌患者比陰性胃癌患者存活期更長，提示CDX2是一個抑制腫瘤的基因［15］。

2 轉移相關基因

胃癌造成的死亡在世界上腫瘤相關性死亡占有重要比重，原因在于其死亡率高、早期發(fā)現(xiàn)難以及腫瘤本身的浸潤與轉移特性。腫瘤轉移是一個復雜的過程，主要步驟包括細胞黏附性降低，遷移及侵襲能力增加，穿透血管壁，進入血液或者淋巴循環(huán)，定植、增殖形成轉移灶，其中腫瘤細胞黏附并突破細胞外基質以及腫瘤血管生成是最主要的步驟［16］。

2.1 細胞皮質區(qū)肌動蛋白結合蛋白 編碼細胞皮質區(qū)肌動蛋白結合蛋白(cortical actin-binding protein，Cortactin)的基因為EMS1基因，全長約38 kb，含有18個外顯子，其定位于人類染色體11q13，其編碼產(chǎn)物EMS1是一種位于細胞皮質區(qū)的肌動蛋白結合蛋白，參與調控細胞骨架系統(tǒng)、細胞外信號轉導及細胞粘附過程等。多項研究提示EMS1基因與胃癌侵襲和轉移有關［17］。

2.2 轉移相關基因2(metastasis associated 1 family member 2，MTA2) MTA2屬轉移相關基因家族，是細胞內(nèi)核小體重構和去乙?；瘡秃衔?nucleosome remodeling and deacetylasecomplex，NuRD)的組成之一，通過參與構成蛋白質復合體發(fā)揮生物學功能。周塵飛［18］等采用免疫組織化學染色體技術和逆轉錄-聚合酶鏈式反應法證明MTA2在胃癌組織中的表達率高于癌旁胃粘膜組織，并與胃癌的浸潤深度相關。

2.3 細胞外基質金屬蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase 9，MMP-9)編碼基因 位于染色體20q12-q13，全長4 506 bp，含13個外顯子，存在于巨噬細胞、中性粒細胞顆粒內(nèi)，但主要由巨噬細胞產(chǎn)生，其編碼的大小為92 kDa的明膠酶B，能有效分解基底膜和細胞外基質，從而改變細胞微環(huán)境，參與腫瘤間質血管的發(fā)生。劉愛東等［19］采用流式細胞術檢測發(fā)現(xiàn)，該基因與胃癌的浸潤、轉移有密切聯(lián)系。

3 治療相關基因

隨著多學科綜合治療模式的提倡和發(fā)展，胃癌的治療效果已較以前有了很大的提高，但其5年生存率仍相對較低，胃癌相關基因的發(fā)現(xiàn)使人們對胃癌有了新的認識，基因靶向治療、生物治療等越來越成為人們研究的熱點，使人們看到抗癌過程中的新的希望。

3.1 血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C) VEGF-C是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族中的一員，人類VEGF-C基因位于4q34，全長1997 kb，其開放閱讀框包括信號序列(SS)、N-端前肽(N)、血管內(nèi)皮生長因子同源區(qū)以及Balbiani環(huán)3蛋白同源區(qū)(BR3P)4個部分。VEGF-C選擇性高表達于腫瘤細胞，是調節(jié)淋巴管生成的主要因子。胃癌淋巴管形成與VEGF-C通路的激活有關。陳國庭等［20］利用RNAi技術構建vEGFC siRNA并以此轉染胃癌細胞株，結果提示其可成功抑制VEGF-C mRNA表達。

3.2 胸苷酸合成酶(thymidylatesyn-thase，TS) 是一個二聚體蛋白質，其基因由兩個相同的亞單位構成，位于人類染色體18p11.32，編碼的TS是氟尿嘧啶類藥物的主要作用靶點，可影響腫瘤的化療敏感性，腫瘤局部的藥物濃度直接影響其表達水平，另外其也是DNA合成途徑中的一種關鍵酶。Miyazaki等［21］通過內(nèi)鏡活檢和酶聯(lián)免疫吸附試驗分析發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中TS的表達高于正常組織，S-1/順氯氨鉑化療后，有效者明顯低于無效者，說明TS蛋白表達水平可預測中晚期胃癌患者S-1/順氯氨鉑化療反應。

4 預后相關基因

全球每年新增胃癌病例約934 000例，死亡病例約734 000例.我國與日本約占其中的56%［22］，胃癌是我國腫瘤防治的重點，早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是胃癌防治的核心內(nèi)容，提高患者預后水平，仍是臨床工作的重點，研究胃癌預后相關基因對提高患者預后水平有十分重要意義。

4.1 激活增強結合蛋白4(activating enhancer bindingprotein，AP-4) 眾所周知，轉錄因子是屬于重要的調控原件 HLH(helix-loop-helix)家族［23，24］;轉錄因子在細胞內(nèi)遺傳信號的表達、細胞增殖和分化和其他的一些重要的進程中發(fā)揮作用［25，26］。激活增強結合蛋白 4(activating enhancer bindingprotein，AP-4) 是bHLH蛋白亞組bHLH-LZ的成員之一［27］，其是一個表達廣泛的轉錄因子，首先在猿猴病毒SV40中被發(fā)現(xiàn)。AP-4可通過和SV40的增強子結合以激活基因轉錄，又可通過形成二聚體和與特定DNA序列(CAGCTG)結合在細胞分化過程中控制轉錄網(wǎng)絡［28-33］。有實驗證實［34］，在腫瘤組織中，AP-4呈明顯高表達狀態(tài)，其表達水平隨著T、N、M分期和pTNM分期呈正相關，且其高表達提示預后不良。

4.2 核因子 kB(nuclear factor-kB，NF-kB) NF-kB是一種細胞核轉錄因子，與腫瘤細胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉移密切相關。Long等［35］研究證實在人正常組織、癌旁及胃癌中NF-kB p65表達逐漸增加，在胃癌患者中，NF-kB活化程度與化療后生存期有關。Lee［36］等研究發(fā)現(xiàn)，在早期胃癌中，NF-kB p65 表達較高，而NF-kB活化程度與淋巴浸潤呈負相關，與胃癌患者總生存率呈正相關。

胃癌是常見惡性腫瘤，嚴重危害人類健康，防治胃癌是全世界共同的問題。越來越多的胃癌相關基因的發(fā)現(xiàn)，為胃癌患者的早期診斷、預后判斷、基因治療開辟了新的道路。但其發(fā)生、發(fā)展機制復雜，尚未完全闡明，還有待進一步研究，相信在不遠的將來我們將揭開胃癌的相關基因的神秘面紗，為我們攻克胃癌這一世界難題提供武器。

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