張 杰 張 梅 李 平
(安徽中醫(yī)學院·合肥 230038)
草酸鉑(Oxaliplatin)是繼順鉑(CDDP)和卡鉑(CBP)之后的第3代鉑類抗癌藥物。其抗腫瘤機制與其他鉑類一樣,以DNA為靶作用部位,鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián),阻斷其復制與轉錄[1]。它的抗癌譜和化學結構同順鉑相似,但與順鉑無交叉耐藥,不同的是側鏈被二氨環(huán)己烷取代,這種化學結構的改變使草酸鉑的抗腫瘤活性增加,同時也改變了藥物的毒副作用。草酸鉑沒有順鉑的腎毒性,其血液系統(tǒng)毒性與卡鉑亦明顯不同。其對于胃腸道腫瘤療效突出,在卵巢癌和非霍奇金氏淋巴瘤的治療上也有較好的效果,是一種很有應用前景的化療藥物。和順鉑相比它的毒副反應輕微,但外周神經毒性的發(fā)生率極高達82.0%[2],這也成為草酸鉑最具特征性的副反應。歐洲Ⅲ期臨床報道奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/CF的神經毒性發(fā)生率高達68.0%[3]。這種神經毒性為劑量限制性毒性,其機制尚不明確,普遍認為是一種急性離子通道病變,草酸鹽可能通過影響鈣離子的螯合作用,改變神經元電壓依賴的鈉離子通道[4]。由于目前尚無較規(guī)范的防治措施,從而限制了該藥的用藥劑量和臨床療效的進一步發(fā)揮。因此,如何防治草酸鉑的神經毒性已引起廣泛關注。
神經毒性采用Levi標準分級,記錄各階段末梢神經毒性的發(fā)生和程度。0級:正常;Ⅰ:感覺障礙和(或)麻木<7天;Ⅱ級:感覺障礙和(或)麻木1~3周;Ⅲ級:感覺障礙和(或)麻木>3周;Ⅳ級:感覺障礙和(或)麻木>3周伴有功能障礙。
化療致神經毒性作為腫瘤治療中出現(xiàn)的新問題,在中醫(yī)典籍中尚無明確記載,在辨證論治理論的指導下,許多中醫(yī)腫瘤學者在這一領域進行了新的探索,認為本病相當于中醫(yī)“痹證”、“痿證”、“不仁”等病范疇。中醫(yī)理論認為:人體正氣不足導致腫瘤發(fā)生,《內經》云:“邪之所湊,其氣必虛”,化療藥毒進一步損傷機體,而致氣虛推動無力,血行不暢,緩慢澀滯,而成瘀血。血行瘀阻,四肢失養(yǎng),而見指趾末端麻木、感覺減退,甚者口腔、咽喉部位感覺遲鈍等。近年中醫(yī)藥在草酸鉑所致神經毒性的臨床防治上有不少進展,現(xiàn)綜述如下。
根據(jù)氣虛血瘀的病機,采用扶助正氣,活血通絡的藥物,以補陽還五湯和益氣理血風愈湯為代表。楊兵等[5]將37例惡性腫瘤患者隨機分為2組,對照組單純采用含奧沙利鉑的化療方案;治療組在對照組治療基礎上,加用補陽還五湯加通絡藥治療。觀察兩組感覺神經毒性發(fā)生情況,治療組較對照組外周神經毒性的發(fā)生率明顯減少,程度明顯減輕。梁學書[6]等84例患者分為2組,治療組加用益氣理血愈風湯(藥物組成:生黃芪、當歸、雞血藤、丹參、白芍、桃仁、紅花、川芎、秦艽、威靈仙、徐長卿)。兩組患者外周神經毒性發(fā)生率的比較:治療組46例,發(fā)生神經毒性18例,發(fā)生率為39.1%;對照組38例,發(fā)生神經毒性30例,發(fā)生率為78.9%,兩組比較有統(tǒng)計學意義。
依據(jù)神經毒性癥狀遇寒加重的特點,發(fā)病機制考慮為陰寒凝滯,經脈不暢,治以溫通。董雪等[7]采用加味黃芪桂枝五物湯防治草酸鉑所致神經毒性20例,化療2個療程后行近期療效評價,有13例患者經2個療程及其以上化療,可進行評價。結果:其中13例出現(xiàn)神經毒性反應為20.9%,且都為1級,未發(fā)現(xiàn)患者因神經毒性反應停藥,明顯低于國內外相關報道。朱寶龍[8]以溫經湯內服防治奧沙利鉑外周神經毒性,治療組全效22例,顯效10例,有效5例,無效3例,全效率55.1%,總有效率93.2%;以肌注甲鈷胺為對照組,對照組全效率25.1%,總有效率63.2%。兩組全效率及總有效率比較均有統(tǒng)計學意義。蔣太生等[9]采用甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑致神經毒性:54例接受奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶和亞葉酸鈣化療的胃腸道腫瘤患者,隨機分為治療組和對照組,治療組給予甘桂龍牡膠囊治療,對照組未接受相應的預防治療。結果:化療2、4和6周期后,治療組神經毒性發(fā)生率均低于對照組,并且具有統(tǒng)計學意義。
中醫(yī)學認為,惡性腫瘤始于元氣化生異常,內生瘤毒,抗癌藥物以瘤毒為攻擊目標,但對正氣也有損害作用,因此化療往往有“虛虛”之弊,陽氣益虛,陰寒凝滯,治以溫補助陽,祛寒止痛。劉海曄等[10]使用院內制劑癌(復康1號(藥物組成:熟地黃、鹿角膠、白芥子、干姜、肉桂、麻黃、甘草、干漆、五靈脂、西洋參等)明顯減輕草酸鉑所致周圍神經毒性。張汀榮等[11]以參附注射液聯(lián)合肉桂防治奧沙利鉑神經毒性,對照組僅用含奧沙利鉑的化療方案;治療組在對照組化療基礎上,在化療前均采用參附注射液靜脈滴注及肉桂水煎代茶飲。結果:治療組與對照組的神經毒性總發(fā)生率分別為13.5%、55.6%。賴義勤等[12]采用健脾益腎法預防奧沙利鉑周圍神經毒性27例,對照組神經毒性發(fā)生率為50,3%,且有1例患者出現(xiàn)功能障礙,而治療組神經毒性發(fā)生率為18.5%,無1例出現(xiàn)功能障礙。
草酸鉑所致神經毒性的主要表現(xiàn)為指趾末端麻木疼痛,病位在表,《瘍科綱要?論外治之藥》云:“發(fā)見于外,外治之藥物,尤為重要。凡輕淺之證,專持外治,固可以收全功,而危險之大瘍,尤必賴外治得宜?!编嵑Q嗟龋?3]將100例應用草酸鉑進行常規(guī)化療并出現(xiàn)局部神經毒性癥狀的患者。實驗組采用云南白藥氣霧劑治療;對照組采用50%硫酸鎂濕敷的方法。結果實驗組有效率為98.0%,癥狀完全緩解的占52.0%。對照組癥狀部分改善。婁彥妮等[14]外用通絡散治療化療致周圍神經毒性,30例患者手足麻木的癥狀明顯減輕,臨床癥狀持續(xù)時間明顯縮短,有效率為93.3%,治愈率為83.3%。王玉霞等[15]觀察溫經通絡、活血化瘀中藥外洗對奧沙利鉑慢性神經毒性的改善作用,結論:溫經通絡、活血化瘀中藥外洗治療奧沙利鉑慢性神經毒性療效肯定。唐玉英[16]采用如意金黃膏外敷治療奧沙利鉑化療后周圍神經毒性反應,選擇應用奧沙利鉑化療后出現(xiàn)周圍神經毒性反應的患者,分為治療組(45例)和觀察組(40例),在常規(guī)應用B族維生素的基礎上,治療組應用自制如意金黃膏外敷,觀察組使用熱水袋熱敷,結果治療組療效明顯好于對照組。
隨著草酸鉑臨床運用范圍和劑量的拓展以及患者對生活質量要求的提高,其所致神經毒性引起更多的關注,在現(xiàn)代醫(yī)學對其毒性尚無規(guī)范的防治措施的前提下,中醫(yī)藥的獨特作用日顯突出。大多以補氣、活血、溫經藥物為主,但對其藥理病理的研究,尚待深入。此外,目前對外用中藥治療草酸鉑所致的神經毒性的研究還不多,值得繼續(xù)進行研究。
當然,目前還存在許多問題亟待解決,比如草酸鉑方案化療的病人對口服中藥耐受較差,多次外洗或外敷對住院病人可行性不高等等。傳統(tǒng)醫(yī)學的非藥物治療,特別是針灸對脈絡不暢的治療有獨到療效,且無毒低創(chuàng),可惜尚未見針灸治療草酸鉑所致神經毒性的報道。此外目前的研究均為基于復方的臨床研究,缺乏對成方、單藥的藥理作用研究,也缺少基礎研究的支持。而且在這些研究中,我們很難作出橫向比較,這也緣于中醫(yī)的辨證論治。因此在防治上缺少標準化的治療,也很難標準化。雖然中醫(yī)藥防治研究還在初創(chuàng)探索階段,但通過進一步的規(guī)范化研究,傳統(tǒng)中醫(yī)藥在化療解毒增效方面的優(yōu)勢將會更好地發(fā)揮。
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