張繼偉

·綜述·

脾虛證客觀化研究進(jìn)展

張繼偉

證候客觀化研究一直是中醫(yī)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，脾虛證客觀化研究取得了很大成就。本文從診斷標(biāo)準(zhǔn)、動物模型和客觀指標(biāo)3個方面進(jìn)行綜述。指出目前存在診斷標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一、動物模型的合理性和準(zhǔn)確性尚需提高、缺乏特異性的客觀指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)研究未與臨床實(shí)踐相結(jié)合幾個方面問題，并提出相應(yīng)對策。

脾虛證； 動物實(shí)驗(yàn)； 客觀化

脾為后天之本，脾臟病以虛證為主。脾虛證是一組能夠比較集中地反映脾的生理功能不足的綜合征候群，包括脾氣虛、脾陽虛、脾陰虛及脾虛兼證等多種證型［1］。20世紀(jì)80年代以來，證候客觀化研究一直是中醫(yī)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，目前脾虛證客觀化研究取得了很大成就，也達(dá)成了一些共識。本文擬從診斷標(biāo)準(zhǔn)、動物模型建立和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等三個方面對脾虛證客觀化研究現(xiàn)況作一綜述，為下一步研究提供依據(jù)。

1 脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)“客觀化研究的前提是必須有科學(xué)的方法”［2］，科學(xué)合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)是所有研究的基礎(chǔ)。有學(xué)者認(rèn)為證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的欠缺在很大程度上阻礙了中醫(yī)科研和臨床的發(fā)展，阻礙了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，因此建立統(tǒng)一、客觀、可行的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前中醫(yī)藥研究的關(guān)鍵之舉［3］。脾虛證客觀化研究也不例外，規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)是研究結(jié)果可重復(fù)、可橫向比較的基礎(chǔ)。

1987年衛(wèi)生部藥政局頒布《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》［4］，該文件以氣虛癥狀、脾虛癥狀及次癥的不同組合診斷脾氣虛證，再以脾氣虛為基礎(chǔ)來診斷其他證候，比如脾虛中氣下陷診斷標(biāo)準(zhǔn)為脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)＋內(nèi)臟下垂或久瀉不止、或滑精等一項；脾氣虛夾濕診斷標(biāo)準(zhǔn)為脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)＋大便溏瀉或舌苔白膩等；脾不統(tǒng)血診斷標(biāo)準(zhǔn)為脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)＋慢性出血；脾陽虛診斷標(biāo)準(zhǔn)為脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)＋陽氣虛診斷；脾陰虛診斷標(biāo)準(zhǔn)為脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)＋陰氣虛診斷。1993年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，書中“中藥新藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則”一節(jié)基本沿襲了1987年《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》中的內(nèi)容，2002年國家藥品監(jiān)督管理局修訂發(fā)布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，書中脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)改為主癥和次癥的形式，不再單列脾虛癥狀和氣虛癥狀，內(nèi)容也進(jìn)行了精簡，更便于研究操作。

除上述普適性脾虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還有以疾病為依托的某種疾病特異性脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。1994年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，包括中醫(yī)內(nèi)、外、婦、兒、眼、耳鼻喉、肛腸、皮膚、骨傷等9科406個痛證，均涉及到脾虛證的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)?！吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則（試行）》、大部分《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》類出版物也采用以疾病為綱的模式。

此外，各級期刊中還可檢索到各研究單位、研究者個人等結(jié)合自己的研究制定了一系列診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著多學(xué)科知識的交融，計算機(jī)、數(shù)理統(tǒng)計等更多地滲入到中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中來，為中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究提供了新的途徑。如楊維益［5］在醫(yī)案統(tǒng)計的基礎(chǔ)上將脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)量化。

2 脾虛證動物模型

脾虛證動物模型是脾虛證客觀化研究中重要一環(huán)。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，把人類脾虛證的某些特征在動物身上進(jìn)行模擬復(fù)制，使其具有與人體脾虛證相同或相似的癥狀和病理改變。脾虛證致病因素多樣，包括苦寒傷脾、勞倦傷脾等，因此可以從不同角度建立所需的脾虛證動物模型。

2.1 脾氣虛證動物模型

根據(jù)造模的理論依據(jù)和導(dǎo)致脾氣虛的原因不同，該證候造模又有不同方法。造模成功的標(biāo)志多采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》脾氣虛診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.1 苦寒傷脾動物模型 根據(jù)“苦寒之藥損其脾胃”的觀點(diǎn)，采用苦寒瀉下之藥損傷脾胃。早在1980年，北京師范大學(xué)生物系［6］就利用大黃水浸煎劑灌胃來復(fù)制脾氣虛證動物模型。

2.1.2 過酸傷脾動物模型 《素問·生氣通天論》云：“味過于酸，肝氣以津，脾氣乃絕?！睋?jù)此，有人利用飲食偏嗜來復(fù)制動物模型。彭成等［7］采用給予大鼠食醋1 ml／100 g灌胃，連續(xù)10天，制備脾虛大鼠模型。之后曹小玉等［8］也成功復(fù)制該模型。彭成等［9］還發(fā)現(xiàn)通過偏食苦味也能造成脾虛動物模型，不論黃連苦寒法，還是杏仁苦溫法，模型小鼠都表現(xiàn)出脾氣虛癥狀及病理學(xué)變化。經(jīng)四君子湯反證治療，以上各種病變均得以糾正。由此還提出了苦溫亦敗胃，豐富了中醫(yī)理論。

2.1.3 勞倦傷脾動物模型 依據(jù)《景岳全書》“脾胃之傷于外者，惟勞倦最能傷脾”，通過訓(xùn)練大鼠游泳致力竭的方法成功建立了脾氣虛大鼠模型。該方法所致脾虛程度較輕，常作為長期脾虛造模的首選方法或作為復(fù)式造模法的一部分［10］。

2.1.4 多因素傷脾動物模型 臨床實(shí)際中，導(dǎo)致每種疾病證候的致病因素往往不是單一的，而是多因素綜合作用的結(jié)果，據(jù)此，陳小野［11］提出了用多因素多途徑的方法來造脾氣虛模型。曲長江等［12］比較了單用大黃瀉下、單用勞倦過度以及二者聯(lián)合應(yīng)用造模，認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用均可復(fù)制脾氣虛模型，但二者聯(lián)用，復(fù)因素脾虛造模法優(yōu)于單因素脾虛造模法。

2.1.5 西藥傷脾動物模型 劉士敬等［13-14］依據(jù)西藥的副作用，獨(dú)辟蹊徑，分別利用胃飼秋水仙堿和X射線照射腹部來復(fù)制脾氣虛大鼠模型。兩種方法均可以出現(xiàn)一系列典型的脾氣虛癥侯候群，符合脾氣虛證的一些生化、組織學(xué)指標(biāo)相應(yīng)變化。

臨床上脾氣虛證往往是飲食失宜、勞倦過度、久病大病等多因素所致，因此復(fù)合因素造模更接近臨床實(shí)際。如同諸多脾虛證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是以脾氣虛為基礎(chǔ)，脾虛動物模型也多建立在脾氣虛動物模型基礎(chǔ)上。目前脾氣虛動物模型已經(jīng)比較成熟。

2.2 脾不統(tǒng)血證動物模型

彭成等［15］依據(jù)中醫(yī)理論，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)研究方法，在偏食法塑造“脾氣虛證動物模型”的基礎(chǔ)上，用過酸法模擬成“脾不統(tǒng)血黑便證（上消化道出血）動物模型”、醇酒法模擬成“脾不統(tǒng)血便血證（下消化道出血）動物模型”、破血法模擬成“脾不統(tǒng)血肌衄證（肌膚出血）動物模型”。

鄭真等［16］在形體醫(yī)理學(xué)有關(guān)脾胰一體說指導(dǎo)下，利用抗血小板抗血清損傷脾臟聯(lián)合二乙基二硫代氨基甲酸納損傷胰腺外分泌功能制備脾不統(tǒng)血豚鼠模型，結(jié)果顯示該模型從癥狀、體征及血液檢查均符合中醫(yī)脾不統(tǒng)血表現(xiàn)，認(rèn)為該模型合理、可行，更能體現(xiàn)脾不統(tǒng)血的實(shí)質(zhì)。

劉宏瀟等［17］則是聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫法腹腔注射抗血小板抗血清，結(jié)合中醫(yī)苦寒瀉下法灌胃番瀉葉水浸劑，建立脾不統(tǒng)血證小鼠模型。并將其應(yīng)用于特發(fā)性血小板減少性紫癜的實(shí)驗(yàn)研究。

2.3 脾陽虛證動物模型

除李湛民等［18］采用苦寒瀉下、嚴(yán)桂珍等［19］采用苦寒瀉下加饑飽失常法建立脾陽虛動物模型外，王昕等［20］根據(jù)脾喜燥惡濕，“濕盛則內(nèi)攻于脾胃”，“秋傷于濕，其即病者，濕氣通脾，故為濡瀉”的理論，使大鼠居住在陰冷潮濕環(huán)境中，外濕傷脾大鼠脾陽虛證模型存在多層次脾氣虛等指標(biāo)改變。

羊燕群等［21］探索以每日游泳、隔日注射利血平、隔日灌胃番瀉葉的方法建立大鼠脾陽虛模型，有很好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性及較高動物存活率，可以將該脾陽虛大鼠模型用于脾陽虛“證”本質(zhì)的研究及相應(yīng)的方藥研究。

以上方法中，單純采用某種因素制備脾陽虛動物模型的方法存在著動物死亡率高、停止造模后動物恢復(fù)快等問題。聯(lián)合運(yùn)用勞倦、苦寒瀉下和西藥副作用等損傷脾陽的造模方法具有成功率高、模型持續(xù)時間長的優(yōu)勢。

2.4 脾陰虛證動物模型

對脾陰虛動物模型的制備，多數(shù)是在制備脾氣虛動物模型的基礎(chǔ)上，加用傷陰藥物。呂愛平等［22］根據(jù)飲食不節(jié)、勞倦過度導(dǎo)致脾氣虛證的理論，采用單日喂甘藍(lán)＋游泳至耐力極限；雙日傷陰藥（吳茱萸、肉桂）灌胃。在此基礎(chǔ)上，具體措施各有不同。劉景峰等［23］采用3種復(fù)合造模因素：飲食不節(jié)：單日喂甘藍(lán)，雙日胃飼豬油脂；疲勞過度：游泳至耐力極限；藥物損傷：附子、肉桂、吳茱萸溫?zé)醾?。王曉明等?4］采用單日喂飼甘藍(lán)＋滾帶式跑步機(jī)快跑，雙日豬油脂＋生理鹽水灌胃，共7天。從第8天起，單日不變，雙日用豬油脂＋甲狀腺素、利血平灌胃。

3 脾虛證客觀指標(biāo)研究

脾虛證客觀化指標(biāo)的研究僅僅圍繞脾的生理功能展開，試圖揭示脾的生理功能失常與某種或某些客觀化指標(biāo)的相關(guān)性。

3.1 脾主運(yùn)化

脾主運(yùn)化，將水谷精微輸散到全身各臟腑組織，脾失健運(yùn)則機(jī)體的消化、吸收、運(yùn)輸?shù)裙δ軠p退，說明中醫(yī)學(xué)“脾”的主要生理功能及病理表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)的關(guān)系密切，有研究資料表明脾虛時消化系統(tǒng)的功能處于紊亂狀態(tài)［25］。

劉金元等［26］和王小榮［27］在制備脾虛證動物模型時，發(fā)現(xiàn)造模后的小鼠身上有消化道病理形態(tài)學(xué)的改變。曲瑞瑤等［28］將脾虛大鼠模型與正常對照組相比，發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠胃電慢波振幅顯著減小，快波振幅也減小，胃運(yùn)動明顯減弱。

在脾虛證患者和動物身上存在著微量元素的改變，提示微量元素的含量及代謝異常和中醫(yī)脾虛證存在著一定的關(guān)系［29-30］，抑或是脾虛運(yùn)化失常，導(dǎo)致微量元素含量異常。

3.2 脾主統(tǒng)血

脾主統(tǒng)血，是指脾氣有統(tǒng)攝、控制血液在脈中正常運(yùn)行而不逸出脈外的功能。說明脾虛與微循環(huán)系統(tǒng)、血液流變學(xué)密切相關(guān)。陳達(dá)理等［31］發(fā)現(xiàn)脾虛患者存在著高凝狀態(tài)，馬山等［32］發(fā)現(xiàn)脾虛模型組小鼠TXB2明顯升高，而6-Keto-PGF1а則明顯下降，從而導(dǎo)致患者常有血液高凝狀態(tài)，易合并血栓形成，阻塞腸粘膜微循環(huán)，造成粘膜缺氧損傷。

3.3 脾主肌肉

脾主肌肉，脾主四肢，肌肉的壯實(shí)及其功能發(fā)揮之間有著密切的聯(lián)系［33］。80年代，劉友章教授就提出了脾主肌肉與細(xì)胞線粒體有密切的關(guān)系。楊維益等［34］發(fā)現(xiàn)，脾氣虛大鼠骨骼肌肌纖維明顯變細(xì)則提示脾氣虛時骨骼肌的形態(tài)方面會有變化。

3.4 “四季脾旺不受邪”

脾主運(yùn)化，為“后天之本”、“氣血生化之源”。脾的功能正常，氣血充足，人體維持正常的生命活動，則體健無?。环粗?，則氣血生化乏源，百病由生，故云“脾之為衛(wèi)”，據(jù)此認(rèn)為脾與免疫系統(tǒng)功能有密切聯(lián)系。在脾虛動物模型上，可以觀察到免疫器官的改變［35］和細(xì)胞免疫功能的改變。在脾虛患者及動物模型的機(jī)體變化中，紅細(xì)胞免疫、體液免疫、局部免疫功能均呈低下狀態(tài)，這表明中醫(yī)學(xué)概念的脾不僅僅是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的形態(tài)固定、單一的脾臟器官，它具有更廣泛的免疫學(xué)內(nèi)涵［36］。張世平等［37］應(yīng)用免疫遺傳技術(shù)研究了脾虛證與人類白細(xì)胞抗原（HLA）的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)脾虛證與HLA-B22有顯著關(guān)聯(lián)，提示脾虛的本質(zhì)可能與免疫遺傳因素有一定的關(guān)系。

3.5 脾在液為涎

脾“開竅于口”、“在液為涎”。陳治水等［38］對臨床158例脾虛型結(jié)腸炎患者唾液淀粉酶進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)脾虛患者唾液淀粉酶活性明顯低于健康人組，在酸刺激后表現(xiàn)更為明顯，從而認(rèn)為脾的運(yùn)化功能強(qiáng)弱與唾液淀粉酶有著密切的聯(lián)系。

以上任何一項研究結(jié)果都只能表示脾虛證的一個側(cè)面，如唾液淀粉酶的活性僅能反映脾的運(yùn)化功能，尚缺乏脾虛證本身特異性和敏感性強(qiáng)的指標(biāo)。微生物、生化、免疫、遺傳等方面的檢查技術(shù)是脾虛證客觀指標(biāo)研究的有力支持。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，新的指標(biāo)將會被逐步挖掘和篩選。

4 問題與展望

脾為后天之本，氣血生化之源，因此，脾在中醫(yī)學(xué)理論及臨床實(shí)踐中占有重要地位?，F(xiàn)有研究通過觀察人體指標(biāo)及動物模型對脾的實(shí)質(zhì)及客觀化進(jìn)行探索，取得了一定的成績，為脾虛證的研究提供了客觀工具，但仍存在著諸多問題需要進(jìn)一步深入探討。

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)需盡快統(tǒng)一

雖然政府部門和專業(yè)組織相繼出臺了一系列脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而，迄今為止尚沒有被臨床廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。由于脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)多種多樣，導(dǎo)致不同研究選取的研究對象存在很大異質(zhì)性。顯而易見，研究結(jié)果難以被重復(fù)驗(yàn)證，不同研究結(jié)果無法合并分析，造成科研人力、物力、財力的極大浪費(fèi)。究其原因，對脾虛證概念的規(guī)范化和客觀化等方面的預(yù)處理并不完善，導(dǎo)致不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對同一證候診斷一致性差，包括相對規(guī)范和權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)也沒有達(dá)到真正統(tǒng)一，使得研究者應(yīng)用時無所適從。因此，盡快建立科學(xué)、統(tǒng)一、便于執(zhí)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)并推廣應(yīng)用是脾虛證客觀化研究的當(dāng)務(wù)之急。

4.2 動物模型的合理性和準(zhǔn)確性尚需提高

中醫(yī)學(xué)科研中采用動物實(shí)驗(yàn)，可以把很多人體上非常復(fù)雜的問題簡單化，可以進(jìn)行各種因素的細(xì)微探討，而這是臨床研究難于做到的［39］?，F(xiàn)有脾虛證動物模型的制備方法都有明確的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，有一定的合理性，而且涉及脾氣虛、脾陽虛、脾陰虛、脾不統(tǒng)血等多種證候，可以應(yīng)對不同需要。由于動物實(shí)驗(yàn)本身的局限性和中醫(yī)模型復(fù)制的困難，脾虛證動物模型還存在需要解決的問題。（1）中醫(yī)證候的形成往往不是單一病因造成，而一種病因也可以導(dǎo)致多種證候；（2）動物與人差別巨大，生冷寒涼、飲食不潔、起居無常等導(dǎo)致人類脾虛的因素在動物身上未必能起到類似作用；（3）造模動物所體現(xiàn)的究竟是機(jī)體本身的虛證，還是刺激后的應(yīng)激反應(yīng)，不得而知；（4）還有非常重要的一點(diǎn)就是動物是否具有思維尚有爭議，脾虛證動物模型制備難以體現(xiàn)出思志傷脾；（5）人類脾虛證的形成不是“一蹴而就”的過程，動物模型多是急性損傷。因此，雖然現(xiàn)有動物模型都有明確的理論基礎(chǔ)，但合理性和準(zhǔn)確性仍需要仔細(xì)考量。為了取得盡可能理想的造模效果，應(yīng)該探索出最佳病因組合，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，選擇符合中醫(yī)致病因素的造模方法，注重多因素慢性病程及自然發(fā)病、證病結(jié)合等多方面復(fù)制脾虛動物模型，尋找能嚴(yán)重?fù)p傷模型動物機(jī)體內(nèi)在正氣的造模方法，提高動物模型的穩(wěn)定性和重復(fù)性，這將是脾虛動物模型研究工作的重點(diǎn)［40］，而且隨著現(xiàn)代基因技術(shù)的發(fā)展，基因缺陷動物可能會為造模帶來便利和突破。

4.3 缺乏特異性的客觀指標(biāo)

雖然現(xiàn)有文獻(xiàn)提示脾虛證存在血液、消化道、免疫等多方面異常，但多數(shù)研究結(jié)果是通過動物實(shí)驗(yàn)取得的。由于動物模型本身存在上文所述的不足，導(dǎo)致現(xiàn)有研究結(jié)果可能無法真實(shí)反映脾虛證的特點(diǎn)。尋找有一定特異性的客觀指標(biāo)，應(yīng)該是以后研究的方向。而現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的客觀化研究結(jié)果，可作為進(jìn)一步篩查特異性客觀指標(biāo)的基礎(chǔ)，探索二者是否存在著密切相關(guān)性。而新技術(shù)、新方法的不斷涌現(xiàn)，為發(fā)現(xiàn)脾虛證特異性客觀指標(biāo)開拓了美好前景。

4.4 實(shí)驗(yàn)研究未與臨床實(shí)踐緊密結(jié)合

臨床療效是醫(yī)學(xué)實(shí)踐的最終目的，從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，通過研究工作進(jìn)行探索，最終仍要服務(wù)于臨床。雖然某些基礎(chǔ)研究可能無法馬上應(yīng)用于臨床實(shí)際，無法預(yù)測其臨床意義，但對于脾虛證研究的結(jié)果還是應(yīng)在現(xiàn)有條件下積極進(jìn)行臨床驗(yàn)證，而不是單純?yōu)檠芯慷芯俊?/p>

綜上所述，脾虛證的研究有賴于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，有賴于研究思路的開拓，有賴于對經(jīng)典文獻(xiàn)的挖掘。筆者相信，在不久的將來，關(guān)于中醫(yī)脾虛證客觀化將有更多的研究結(jié)果出現(xiàn)，進(jìn)入到一個更深的層面，大家拭目以待。

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Research progress of objectification of spleen deficiency syndrome

ZHANG Ji-wei.College of Phar-macy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China

ZHANG Ji-wei，E-mail：zhangjiwei＠yeah.net

Syndrome objectification has been a hot topic and focus in the field of traditional Chinesemedicine research，moreover，objective study on the syndrome of spleen deficiency hasmade greatachievements.This paper summarizes3 aspects including diagnostic criteria，animalmodel and objective indexes.This paper points out that at present there exist several problems：diagnostic criteria are not uniform，the rationality and accuracy of animalmodel still need to be improved，the specific objective indicators are not sufficient，and experimental studies do not integratewith clinical practice.At last，it puts forward corresponding countermeasures.

Spleen deficiency syndrome； Animal experiment； Syndrome objectification

R241.6

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.024

2013-06-05）

（本文編輯：黃凡）

250355濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

張繼偉（1980－），女，2012級在讀博士研究生，講師。研究方向：治則治法理論與臨床應(yīng)用研究。E-mail：zhangjiwei＠yeah.net