任戈 ，劉靜 ，景旭斌 ，孫超

西北農(nóng)林科技大學(xué) a.校醫(yī)院；b.動(dòng)物科技學(xué)院；陜西 楊凌 712100

手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是急性傳染病，多由腸道病毒71（EV71）引起，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，3周歲以下年齡組發(fā)病率最高?；純汉碗[性感染者均為傳染源，主要通過(guò)消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播，主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹，少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，致死原因主要為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫[1]，多數(shù)患兒能夠治愈，只有少數(shù)患兒發(fā)展為重癥。近年來(lái)我國(guó)許多地方不斷報(bào)道有HFMD的暴發(fā)流行，且并發(fā)癥發(fā)生率和病死率也有增高的趨勢(shì)，受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。

1 病原學(xué)及流行病學(xué)特征

1.1 病原體

HFMD的病原體主要為腸道病毒。人腸道病毒（HEV）是小RNA病毒科腸道病毒屬的主要病毒群，在腸道細(xì)胞漿內(nèi)生長(zhǎng)繁殖。這類病毒基因組為單鏈RNA，由5'、3'非編碼區(qū)，以及編碼約2200個(gè)氨基酸殘基的7.4 kb的開放讀框組成。依據(jù)分子生物學(xué)特性，可將HEV分成5個(gè)種，每個(gè)種包括多個(gè)血清學(xué)：脊髓灰質(zhì)炎病毒包括脊髓灰質(zhì)炎病毒1、2、3型；HEV-A 組 包 括 CVA2～8、10、12、14、16 和 EV71；HEV-B 組 包 括 CVA9，CVB1～6，EV9、11～21、24～27、29～33 和 69；HEV-C 組包括 CVA1、11、13、15、17～22和24；HEV-D組包括EV68和70。在HEV中，CVA16、4、5、7、9、10型，CVB2、5、13型及EV71型是HFMD的常見病原體。EV71和CVA16感染最常見，且臨床表現(xiàn)難于鑒別，但EV71感染與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和病死率有更多的聯(lián)系[2-4]。CVA16于1958年被分離，HFMD大多由其引起[5]；EV71于1969年被分離，其導(dǎo)致的HFMD于1972年在美國(guó)首次被確認(rèn)[6]。

亞洲有CVA16的A、B、C等3個(gè)遺傳連鎖群在流行，20世紀(jì)90年代初期以前是以B連鎖群為優(yōu)勢(shì)的A、B連鎖群共同流行，20世紀(jì)90年代后期以來(lái)，核苷酸變異導(dǎo)致C連鎖群病毒出現(xiàn)，該病毒逐漸代替B連鎖群而成為亞洲優(yōu)勢(shì)CVA16連鎖群[2,4]。1980、1986年臺(tái)灣地區(qū)流行株為基因型B1，1997～1999年B3亞型為東南亞地區(qū)的流行株，臺(tái)灣地區(qū)1998年流行株為C2型、2004年為C4型。EV71和CVA16的不同基因型和亞基因型會(huì)在不同社區(qū)、地區(qū)、國(guó)家人群中發(fā)生替換，并共同在一定區(qū)域流行，導(dǎo)致HFMD的反復(fù)暴發(fā)，不同基因型和亞基因型流行沒有嚴(yán)格的區(qū)域與時(shí)間限制，亞基因型替換原因可能與腸道病毒進(jìn)化和人類宿主以及病毒與環(huán)境相互作用有關(guān)[7]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

HFMD的發(fā)病機(jī)制還不清楚。目前認(rèn)為HFMD與病毒的基因型無(wú)關(guān)，EV71感染造成機(jī)體損害是細(xì)胞免疫反應(yīng)而非體液免疫反應(yīng)。研究表明，合并肺水腫的HFMD患兒中，反映細(xì)胞免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子輔助T淋巴細(xì)胞1、白細(xì)胞介素1和6、腫瘤壞死因子等明顯低于無(wú)肺水腫的HFMD患兒，淋巴細(xì)胞的增殖少；而體液免疫中的中和抗體，臨床表現(xiàn)為輕型與重型HFMD間比較無(wú)顯著性差異[8]。目前以鼠為模型的實(shí)驗(yàn)研究表明逆向軸突運(yùn)輸為病毒在體內(nèi)傳輸?shù)闹饕緩?，并指出病毒的?fù)制僅發(fā)生在特定組織如肌肉、脊髓、腦組織中[9]。嬰幼兒對(duì)EV71十分易感，表明未成熟的免疫系統(tǒng)與EV71感染的高發(fā)病率、高死亡率有關(guān)。研究證明，腦干腦炎和肺水腫患兒的外周血淋巴細(xì)胞減少，CD4和CD8淋巴細(xì)胞損耗，細(xì)胞免疫力降低[10-11]。Ho等[12]發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)與EV71的易感性有關(guān)。病毒進(jìn)入細(xì)胞后，病毒RNA翻譯成蛋白質(zhì)，接著病毒復(fù)制。這些過(guò)程對(duì)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原環(huán)境比較敏感，在氧化環(huán)境下會(huì)更活躍，病毒蛋白表達(dá)會(huì)通過(guò)一個(gè)未知機(jī)制誘生活性氧產(chǎn)物，建立了活性氧產(chǎn)物和病毒復(fù)制的惡性循環(huán)；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的細(xì)胞，其抗氧化能力受到限制，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境轉(zhuǎn)向氧化狀態(tài)，這種惡性循環(huán)便會(huì)加速，導(dǎo)致強(qiáng)烈的細(xì)胞病變效應(yīng)和病毒復(fù)制。由此項(xiàng)研究得知，抗氧化劑的補(bǔ)充可能會(huì)改善患兒的病情，或作為對(duì)抗病毒的預(yù)防措施。

1.3 流行環(huán)節(jié)

HFMD的傳染源是患兒和隱性感染者，主要經(jīng)糞-口和/或呼吸道飛沫傳播，亦可因接觸患兒糞便、皰疹液和呼吸道分泌物及其污染的玩具和日常用品而感染?；純喊l(fā)病后第1周的傳染性最強(qiáng)，1～2周自咽部排出病毒，3～5周從糞便中排出病毒，皰疹液中含大量病毒，破潰時(shí)病毒即溢出，部分痊愈患兒糞內(nèi)病毒可存活數(shù)月，幼兒和兒童對(duì)HFMD病毒普遍易感。帶毒者和輕微散發(fā)病例是流行間歇期的主要傳染源[13]。郭汝寧等[14]發(fā)現(xiàn)，有HFMD患者接觸史是HFMD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。魏凌云[15]等用條件邏輯回歸分析，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月～3歲、男性、散居兒童、接觸時(shí)間、不良衛(wèi)生條件和衛(wèi)生習(xí)慣等為HFMD感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HFMD發(fā)病分布廣泛，無(wú)嚴(yán)格地區(qū)性，四季均可發(fā)病，夏秋季較多見，冬季發(fā)病較少，常呈暴發(fā)流行后散發(fā)，常在托幼機(jī)構(gòu)及學(xué)校聚集發(fā)病。

2 臨床癥狀及診斷

2.1 臨床癥狀

HFMD的臨床癥狀主要是發(fā)熱和手、足及口腔黏膜等部位出現(xiàn)皰疹，少數(shù)病例可有嚴(yán)重并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡[1]。HFMD潛伏期多為2～10 d，平均3～5 d。一般普通病例為急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱（多在38℃左右），口腔黏膜出現(xiàn)散在皰疹，手足和臀部出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內(nèi)液體較少，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，多在1周內(nèi)痊愈，預(yù)后良好。部分病例皮疹表現(xiàn)不典型，如單一部位或僅表現(xiàn)為斑丘疹。王小燕等[16]對(duì)2103例HFMD患者的臨床觀察表明全部患者均有皮疹表現(xiàn)，主要分布于手、足、口、臀和膝等部位，其中1671例（79.45%）伴有發(fā)熱，1058例（50.31%）有咳嗽流涕癥狀。馮建德[17]對(duì)348例HFMD住院患兒的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)以發(fā)熱、皮疹為主要癥狀，嘔吐、驚跳、肌無(wú)力、肢體抖動(dòng)是危重信號(hào)。重癥病例中少數(shù)（尤其是小于3歲者）病情進(jìn)展迅速，表現(xiàn)為發(fā)病1～5 d即出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最為兇險(xiǎn)）、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，極少數(shù)病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。

2.2 診斷

2.2.1 臨床診斷 在流行季節(jié)發(fā)病，常見于學(xué)齡前兒童，嬰幼兒多見。出現(xiàn)發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可無(wú)發(fā)熱。極少數(shù)重癥病例皮疹不典型，臨床診斷困難，須結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)檢查結(jié)果。無(wú)皮疹病例，臨床不宜診斷為HFMD。

2.2.2 確診 臨床診斷病例具有下列之一者即可確診：①腸道病毒（CA16、EV71等）特異性核酸檢測(cè)陽(yáng)性；②分離出腸道病毒，并鑒定為CA16、EV71或其他可引起HFMD的腸道病毒；③急性期與恢復(fù)期血清CA16、EV71或其他可引起HFMD的腸道病毒中和抗體有4倍以上升高。

3 預(yù)防與治療

3.1 HFMD的預(yù)防

HFMD已被國(guó)家列為丙類傳染病，實(shí)行疫情信息網(wǎng)絡(luò)直報(bào)。目前尚無(wú)特異高效的治療HFMD的抗病毒藥物，也沒有有效的疫苗，因此還須早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早隔離、早治療，醫(yī)療單位在流行期間實(shí)行預(yù)檢分診制度，對(duì)托幼機(jī)構(gòu)執(zhí)行嚴(yán)格的晨檢措施，并進(jìn)行相關(guān)宣傳教育。

預(yù)防必須切斷傳染源，衛(wèi)生機(jī)構(gòu)平時(shí)要廣為宣傳良好的衛(wèi)生習(xí)慣，如餐前便后洗手。家屬每接觸一次患兒后要徹底洗手，玩具、餐具不能共用，患兒用過(guò)的物品應(yīng)用含有效氯500 mg/L的消毒液浸泡30 min后用清水沖洗干凈，或用水煮沸20 min。教育患兒不喝生水，不吃生冷食物，不要對(duì)著他人咳嗽、打噴嚏。托幼機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)疑似病例應(yīng)立即實(shí)施隔離，做好衛(wèi)生消毒工作，及時(shí)報(bào)告衛(wèi)生防疫機(jī)構(gòu)。

3.2 HFMD的治療

HFMD的輕癥患兒大多能自愈，重癥患兒的治療多以對(duì)癥支持為主，靜脈注射丙種球蛋白可阻止該病的進(jìn)展。目前尚缺乏特異高效的抗病毒藥物，張燕等[18]發(fā)現(xiàn)病毒唑亦能抑制EV71的復(fù)制，并抑制EV71在體外的活動(dòng)性，病毒唑也能保護(hù)RD-A細(xì)胞免于被EV71感染。目前多采用抗病毒藥物如阿昔洛韋、利巴韋林聯(lián)合中醫(yī)治療，中醫(yī)則采用清熱解毒透疹祛邪治療，對(duì)高熱驚厥患兒可對(duì)癥處理，合并細(xì)菌感染者加用抗生素。唐華等[19]研究表明，小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合利巴韋林氣霧劑治療小兒HFMD療效可靠，安全性高，用藥方便，值得臨床推廣使用；王保平[20]認(rèn)為注射用炎琥寧可明顯提高常規(guī)治療小兒HFMD的療效；周煒[21]發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液用于治療HFMD，其退熱、消退皮疹及整體治療效果顯著；商愛江等[22]對(duì)100例HFMD患兒的對(duì)比治療表明喜炎平注射液治療HFMD療效確切；段武瓊等[23]分析了388例HFMD患者，認(rèn)為治療的關(guān)鍵是做到早發(fā)現(xiàn)早治療，重癥患者采用脫水降顱壓、靜注丙種球蛋白及呼吸循環(huán)治療為主的綜合治療。

4 結(jié)語(yǔ)

HFMD在世界多個(gè)地區(qū)暴發(fā)和流行，重癥可引起嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、呼吸道感染和心肌炎等。HFMD主要威脅發(fā)展中國(guó)家嬰幼兒，理想的HFMD疫苗應(yīng)具有價(jià)格低廉、服用安全及易于被父母接受等特點(diǎn)[24]。目前，針對(duì)EV71的疫苗已取得一定進(jìn)展，正在研發(fā)的疫苗包括減毒或滅活疫苗、VPI亞單位疫苗和DNA疫苗等[25]，其中很多已進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并取得了理想效果，但最適疫苗確認(rèn)還須對(duì)安全性和保護(hù)效力進(jìn)行評(píng)估。

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