蔣蔚茹 鐘良

（復旦大學附屬華山醫(yī)院消化科 上海 200040）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）和經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention, PCI）后的患者具有很高的再次發(fā)生心肌梗死的風險。對此，心血管疾病醫(yī)生建議，這類患者應接受抗血小板治療（antiplatelet therapy, APT）以預防再次發(fā)生心肌梗死。氯吡格雷和阿司匹林是目前最常用的APT藥物。然而，服用APT藥物最讓人擔心的是會明顯提高消化道出血風險。合用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）可顯著降低APT藥物的消化道出血風險。2008年美國心臟病協(xié)會、美國心臟病學會和美國胃腸病學會專家共識推薦，大于60歲的心肌梗死患者在接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合APT的同時需加用PPI，以預防消化道出血[1]。

但近年來的研究表明，PPI會降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，由此提高心血管事件發(fā)生風險。這可能源自氯吡格雷與PPI因競爭同一肝臟細胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP450）的同功酶CYP 2C19而發(fā)生的藥物相互作用。這些研究結果無疑對氯吡格雷合用PPI的合理性提出了質疑。

氯吡格雷和PPI都是常用處方藥，使用人群龐大。因此，在氯吡格雷合用PPI時是否會因藥物的相互作用而削弱氯吡格雷的抗血小板作用、由此導致心血管事件增加是一個值得關注的問題。獲得此問題的答案將有助于指導臨床正確使用氯吡格雷，從而造福于廣大患者。

1 氯吡格雷與PPI的代謝途徑

1.1 氯吡格雷

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶衍生物，通過阻斷血小板表面的二磷酸腺苷受體P2Y12受體而抑制二磷酸腺苷激活血小板。氯吡格雷為無活性的前藥，需經CYP450介導轉化為有活性的代謝產物后才會產生抗血小板作用。在CYP450同功酶中，CYP 2C19是氯吡格雷此生物轉化的主要代謝酶。CYP 2C19基因的多態(tài)性影響著氯吡格雷的活性。研究發(fā)現(xiàn)，存在CYP 2C19基因突變的患者服用氯吡格雷后，氯吡格雷的抗血小板活性下降，而心血管事件風險提高[2]。在氯吡格雷弱代謝人群中，CYP 2C19*2基因突變是最常見的突變類型。CYP 2C19基因的人群突變率呈現(xiàn)東方人較西方人高的現(xiàn)象：在高加索人種中，30%～40%有功能正常的CYP 2C19*1/*2基因，2%～5%為功能減弱的CYP 2C19*2/*2基因型；在東亞和中國人群中，24%存在功能減弱的CYP 2C19*2/*2、CYP 2C19*2/*3和CYP 2C19*3/*3基因[3-4]。

1.2 PPI

PPI可特異性地結合于胃壁細胞質子泵H+/K+-ATP酶，從而抑制胃酸分泌。PPI由CYP450代謝，最主要的代謝酶為CYP 2C19和CYP 3A4。目前已經上市并廣泛用于臨床的PPI有5種，分別為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。經體外實驗檢測發(fā)現(xiàn)，這5種PPI對CYP 2C19的競爭性抑制作用不盡相同，其中蘭索拉唑最大，奧美拉唑和埃索美拉唑次之，泮托拉唑最小。雷貝拉唑的主要代謝途徑是經非酶降解，故對CYP 2C19的影響很小，但其代謝產物雷貝拉唑硫醚對CYP 2C19仍然具有較強的抑制作用，抑制強度介于奧美拉唑和埃索美拉唑之間，這可能也會引起具有臨床意義的藥物相互作用[5]。

2 氯吡格雷與PPI的相互作用

從藥物代謝角度分析，氯吡格雷和PPI均通過CYP 2C19代謝，故合用時可能會因共同競爭CYP 2C19的同一結合位點而發(fā)生藥物相互作用，其程度和結果取決于每種藥物與CYP 2C19親和力的相對大小，其中高親和力藥物將與CYP 2C19結合并抑制低親和力藥物的生物轉化。

最早證實上述假定的是由Gilard等[6]于2008年完成的一項前瞻性、隨機、雙盲、對照體外實驗。124例接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)APT的PCI患者分別接受奧美拉唑（20 mg/d）或安慰劑治療7 d。通過血管擴張刺激磷蛋白磷酸化法和二磷酸腺苷誘導的血小板聚集來體外測定血小板反應指數(shù)（platelet reactivity index, PRI），PRI＜50%說明氯吡格雷在患者體內產生了有效的抗血小板聚集作用。兩組均在實驗第1天和第7天測定PRI，結果發(fā)現(xiàn)第7天奧美拉唑組的PRI明顯高于安慰劑組（分別為51.4%和39.8%,P＜0.000 1），說明奧美拉唑組的氯吡格雷效應有明顯減弱。這一研究結果引起了全球醫(yī)藥界的廣泛關注。但這畢竟是一項體外實驗的結果，是否具有實際臨床意義尚需得到大規(guī)模臨床研究的確認。

2009年發(fā)表于《JAMA（美國醫(yī)學會雜志）》、《CMAJ（加拿大醫(yī)學會雜志）》和《LANCET（柳葉刀）》3本權威雜志上的大規(guī)模回顧性臨床研究表達了兩種不同的觀點。2009年初，在《JAMA》、《CMAJ》上相繼發(fā)表的研究均顯示，冠心病患者在服用氯吡格雷治療的同時再合用PPI會增加其再發(fā)生心肌梗死和再入院的風險[7-9]。Ho等[7]對8 205例服用氯吡格雷的ACS患者進行了回顧性隊列研究。多因素分析結果顯示，氯吡格雷合用PPI組的死亡或再入院風險較單用氯吡格雷組高25%（校正后OR＝1.25, 95% CI: 1.11～1.41），同時血運重建手術率（分別為15.5%和11.9%,P＜0.001)也顯著增加，且PPI與不良結果之間無劑量-反應關系、但與氯吡格雷合用的時間有一定的關聯(lián)性，提示延長聯(lián)合治療時間會提高ACS患者的死亡或再次血運重建風險（校正后HR＝1.27, 95% CI: 1.10～1.46）。此外，研究發(fā)現(xiàn)出院后未服用氯吡格雷患者（6 450例）服用PPI與因ACS而死亡或再入院風險提高不相關（校正后OR＝0.98, 95%CI: 0.85～1.13），提示ACS患者在服用氯吡格雷的同時再服用PPI可能會減弱氯吡格雷的抗血小板療效、致使心血管不良事件風險提高。Juurlink等[8]對1.3萬余例因急性心肌梗死而接受氯吡格雷APT的患者進行了以人群為基礎的為期6年的巢式病例對照研究，顯示急性心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛患者在服用氯吡格雷的同時再服用PPI會增加因心肌梗死而再次入院的風險（校正后OR＝1.27, 95% CI: 1.03～1.57）。對服用不同PPI的患者進行分層分析，結果顯示不同PPI對氯吡格雷作用的影響也不同，其中一些PPI如奧美拉唑或蘭索拉唑會顯著減弱氯吡格雷的活性、提高發(fā)生心血管不良事件的風險，但泮托拉唑與因心肌梗死而再次入院無必然聯(lián)系（校正后HR＝1.02, 95% CI: 0.70～1.47）。不過，2009年9月在《LANCET》上發(fā)表的一項試驗結果卻表明，氯吡格雷合用PPI并不會提高心血管不良事件的發(fā)生風險[9]。該研究對計劃進行PCI治療的13 608例ACS患者隨機給予普拉格雷（6 813例）或氯吡格雷（6 795例）治療，其中4 529例患者在隨機分組時服用PPI。經過調整可能的混雜因素，在氯吡格雷組或普拉格雷組均未發(fā)現(xiàn)合用PPI與因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中之間存在明顯的關聯(lián)性（分別為校正后HR＝0.94, 95% CI: 0.80～1.11;P＝0.46和校正后HR＝1.00,95% CI: 0.84～1.20;P＝ 0.97）。

盡管一些大規(guī)模臨床研究證實了氯吡格雷與PPI間的相互作用，但作為回顧性隊列研究都不可避免地存在一些誤差。例如，試驗組和對照組未能達到完全匹配，對兩組的心血管疾病風險因素如家族史、吸煙、血壓和血脂水平等也沒有作進一步的分析。受到廣泛期待的是“COGENT”研究，其是目前為止唯一一項旨在研究氯吡格雷與PPI相互作用的前瞻性、隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗[10]。該試驗原計劃招募5 000例ACS和PCI患者，后因資金關系，實際招募了3 878例患者。這些患者均接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)APT，他們被隨機分為PPI組（奧美拉唑20 mg/d）和安慰劑組。連續(xù)隨訪平均106 d后的分析顯示，試驗組的胃腸道出血率較對照組明顯下降（分別為1.1%和2.9%; HR＝0.34,95% CI: 0.18～0.63;P＜0.001），但兩組發(fā)生心血管事件的危險性無顯著差異（奧美拉唑組HR＝0.99, 95% CI:0.68～1.44;P＝0.96）。鑒于該試驗提前結束，且心血管事件HR的可信區(qū)間過寬，故其研究結論尚不足以排除氯吡格雷與PPI有相互作用。

目前薈萃分析的結果亦不能證實氯吡格雷和PPI在人體內存在相互作用。Kwok等[11]選擇了總共有93 278例患者的23項研究進行薈萃分析。他們根據(jù)這些研究的統(tǒng)計學設計的不同將23項研究分成3類：非隨機、對照試驗且未校正危險比（risk ratios, RR）；非隨機、對照試驗，但校正了RR；隨機、對照試驗或有匹配傾向評分的試驗。分析結果發(fā)現(xiàn)，其中有19項研究顯示PPI組的主要心血管不良事件（major adverse cardiac events, MACE）發(fā)生率顯著提高（RR＝1.43, 95% CI: 1.15～1.77）。但這19項研究的數(shù)據(jù)資料顯示有很高的多樣性，各研究對MACE的定義也不一致。然而，對23項研究中的隨機、對照試驗或有匹配傾向評分的試驗進行分析，結果卻發(fā)現(xiàn)PPI組的MACE發(fā)生風險并未明顯提高（RR＝1.15,95% CI: 0.89～1.48），而這些研究的數(shù)據(jù)多樣性明顯較低。Siller-Matula等[12]對總共有159 138例患者的25項研究進行薈萃分析，結果顯示氯吡格雷合用PPI組的MACE發(fā)生率提高了29%（RR＝1.29, 95% CI: 1.15～1.44）且心肌梗死風險也提高（RR＝1.31, 95% CI: 1.12～1.53）。進一步分析各項研究的質量，發(fā)現(xiàn)MACE在高質量研究中的風險（RR＝1.23, 95% CI: 1.09～1.39）低于低質量研究中的風險（RR＝1.65, 95% CI: 1.43～1.90），由此再次提出了因部分研究設計存在無法測定的混淆因子和基線水平不對等而可造成試驗結果產生偏差的問題。

總之，藥效學研究顯示，氯吡格雷與PPI間存在藥物相互作用，而相互作用的大小則取決于PPI對CYP 2C19競爭性抑制力的大小。但是，這一生化作用是否會對臨床用藥產生影響，目前仍不十分明了，亟需進行前瞻性的多中心、隨機、雙盲、對照試驗來證實接受氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)APT患者合用PPI以保護胃黏膜的安全性。

3 對氯吡格雷與PPI合用的建議

綜上所述，參考美國FDA和歐洲藥品管理局發(fā)布的最新意見，目前對已確診的ACS或PCI術后需要長期服用氯吡格雷的患者如何防治消化道潰瘍和（或）出血的主要建議如下：①氯吡格雷作為已確診的ACS或PCI術后患者預防心、腦血管不良事件再發(fā)生的一線用藥，有適應證的患者應堅持長期服用，但同時應對這些患者、尤其是老年患者的胃腸道出血風險因子進行評估：有無消化道出血史；是否合并幽門螺桿菌感染；是否在合用非甾體類抗炎藥、類固醇類藥物或其他抗血小板藥物等。對存在上述胃腸道出血風險因子的患者，建議服用氯吡格雷時合用PPI[13]。②根據(jù)已有的基礎和臨床研究數(shù)據(jù)，泮托拉唑對CYP 2C19同功酶的抑制作用在PPI中最弱。因此，對服用氯吡格雷時需合用PPI患者，建議選用泮托拉唑。有關研究顯示，常規(guī)劑量（40 mg/d）和加倍劑量（80 mg/d）的泮托拉唑均不會與氯吡格雷發(fā)生有臨床意義的相互作用[14-15]。

4 結語

ACS和PCI術后患者均需接受APT以預防再次發(fā)生心肌梗死。PPI與抗血小板藥物合用能夠顯著減少APT所引起的消化道出血不良反應。一些回顧性病例對照研究提示，PPI與抗血小板藥物氯吡格雷之間存在藥物相互作用，后者會降低氯吡格雷的療效、由此使得心血管不良事件發(fā)生率提高。但目前發(fā)表的前瞻性的隨機、對照研究和薈萃分析結果均顯示，氯吡格雷與PPI合用并未使心血管不良事件發(fā)生率提高。盡管如此，為了降低ACS和PCI術后患者再次發(fā)生心血管不良事件的風險，臨床醫(yī)生對合用氯吡格雷和PPI仍需謹慎，一方面要全面評估患者使用PPI的必要性，另一方面則是在需要使用時盡可能選用對CYP 2C19競爭性抑制作用弱的PPI、特別是泮托拉唑。

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