俞華芹 陳珊 盛絢宇 曹利祥

帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者血小板活化的影響

俞華芹 陳珊 盛絢宇 曹利祥

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是目前臨床上治療髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重疾患、解除關(guān)節(jié)疼痛以及重建關(guān)節(jié)功能的主要方法，而手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛引起的傷害性刺激會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，激活血小板功能，促使患者術(shù)后血栓的發(fā)生。非甾體類抗炎藥聯(lián)合阿片類藥物是目前臨床多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛的方法之一，比單純使用阿片類藥物可減少20%～50%的用量[1]。本研究通過觀察髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用選擇性環(huán)氧化酶2型（COX-2）受體抑制劑帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛時(shí)，該藥對患者術(shù)后血小板活化的影響，為臨床防治術(shù)后血栓形成提供理論依據(jù)及有效方法。

1 對象和方法

1.1 對象 經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2010-02—2011-02我院擇期行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者40例，男23例，女17例，年齡60～75歲，平均（66±4）歲；ASAⅠ～Ⅱ級，排除非甾體類抗炎藥過敏史、胃十二指腸潰瘍病史、肝腎功能不全、鎮(zhèn)痛藥物或酒精依賴史等患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：帕瑞昔布鈉組（A組）20例，男11例，女9例，年齡63～71歲，平均（67±6）歲；對照組（B組）20例，男12例，女8例，年齡60～75歲，平均（65±8）歲。兩組患者性別、年齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 麻醉方法 兩組患者接受相同的麻醉方法和麻醉藥物。術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲，麻醉前肌肉注射鹽酸戊乙奎醚0.5mg，入手術(shù)室后監(jiān)測平均動(dòng)脈壓、心率、心電圖、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓和中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)均采用靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1mg/kg、芬太尼4μg/kg、異丙酚2mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，2min后行氣管插管機(jī)械通氣。麻醉維持采用血漿濃度靶控輸注丙泊酚3.0μg/ml，每60min追加芬太尼（1～2）μg/kg，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨維持肌松，輔助吸入1%～2%七氟醚，維持平均動(dòng)脈壓波動(dòng)范圍不超過基礎(chǔ)值的20%、中心靜脈壓8～10cmH2O、呼氣末二氧化碳分壓35～45mmHg。術(shù)中根據(jù)術(shù)野的蒸發(fā)量、尿、體液喪失量用乳酸鈉林格液補(bǔ)充液體需要，出血量用等量的6%羥乙基淀粉液補(bǔ)充。所有手術(shù)由同一組醫(yī)師實(shí)施，手術(shù)期間發(fā)生大出血或輸血的病例則不納入本研究。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 手術(shù)縫皮前A組緩慢靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg（用0.9%氯化鈉注射液稀釋成5ml），B組緩慢靜脈注射0.9%氯化鈉注射液5ml。手術(shù)結(jié)束后兩組患者均連接自控鎮(zhèn)痛泵（PCA），配置方法：舒芬太尼100μg加托烷司瓊5mg，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100ml，輸注速度2ml/h，PCA量0.5ml，鎖定時(shí)間為15min。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 視覺模擬評分（VAS） 分別于術(shù)后1、4、12、24、48h評定VAS。評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛，1～4分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛。觀察并記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制、異常出血等。

1.4.2 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa、P-選擇素的濃度測定 分別于麻醉前（T0）、手術(shù)開始后1h（T1）、手術(shù)結(jié)束后4h（T2）、12h（T3）、24h（T4）和48h（T5）抽取外周靜脈血1ml，放入試管中，采用流式細(xì)胞儀檢測血小板GPⅡb/Ⅲa、P-選擇素的濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后PCA期間不同時(shí)點(diǎn)VAS的比較 見表1。

表1 兩組患者術(shù)后PCA期間不同時(shí)點(diǎn)VAS的比較

由表1可見，A組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS分值低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后發(fā)生惡心、嘔吐A組3例，B組2例，兩組患者均未見呼吸抑制、異常出血等其它不良反應(yīng)。

2.2 兩組患者血小板GPⅡb/Ⅲa與P-選擇素濃度的比較 見表2。

表2 兩組患者血小板GPⅡb/Ⅲa與P-選擇素濃度的比較（μg/L）

由表2可見，與T0時(shí)比較，兩組患者在T1～T5時(shí)血小板GPⅡb/Ⅲa與P-選擇素濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與B組比較，A組患者在T1～T4時(shí)的血小板GPⅡb/Ⅲa與P-選擇素濃度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

手術(shù)、創(chuàng)傷等傷害性刺激產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可釋放炎性介質(zhì)，即致痛因子，可引起正常的非傷害性刺激和閾上刺激反應(yīng)增加，產(chǎn)生持久性疼痛[2]。圍手術(shù)期的患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，兒茶酚胺類水平增高，而腎上腺素作為血小板聚集的誘導(dǎo)劑可自發(fā)激活血小板并增強(qiáng)血小板的聚集功能。有文獻(xiàn)報(bào)道，血小板功能、纖溶及凝血途徑的改變均與術(shù)后疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，表現(xiàn)為血小板活化程度及聚集性增加，纖維蛋白溶解減少，機(jī)體處于相對高凝狀態(tài)[3]。近年來研究表明，GPⅡb/Ⅲa、CD62p、CD63被認(rèn)為是特異性血小板活化分子標(biāo)志物[4]，其中GPⅡb/Ⅲa是血栓形成的最關(guān)鍵因素，它與纖維蛋白原結(jié)合時(shí)是多種因素引起血小板聚集的共同通路[5]。P-選擇素作為一種血小板膜糖蛋白，正常時(shí)存在于血小板顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體中，當(dāng)血小板被激活時(shí)，其顆粒膜與質(zhì)膜發(fā)生融合并在質(zhì)膜上表達(dá)，其表達(dá)的增加是血小板活化特異而靈敏的指標(biāo)[6]。有研究報(bào)道，讓患有靜脈血栓的狒狒口服小分子P-選擇素抑制劑，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)血栓溶解，降低炎性反應(yīng)，提示阻斷P-選擇素是降低病理性血栓形成的有效治療手段[7]。本研究中接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)前血小板GPⅡb/Ⅲa、P-選擇素表達(dá)較正常人明顯增加，血小板處于過度活化狀態(tài)，可能與接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者多為高齡和長期臥床有關(guān)。因此，積極有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可抑制機(jī)體的有害應(yīng)激反應(yīng)，降低血小板活性，有利于術(shù)后康復(fù)。

帕瑞昔布鈉作為一種選擇性COX-2抑制劑，能滿足圍手術(shù)期胃腸外給藥的臨床需求。有文獻(xiàn)報(bào)道，高選擇性COX-2抑制劑通過抑制外周COX-2表達(dá)，減少外周前列腺素合成，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)明顯減少[8]。本研究中A組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛VAS分值低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05），與上述文獻(xiàn)相符。有研究表明[9]，帕瑞昔布鈉與舒芬太尼聯(lián)合使用可同時(shí)減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號和抑制外周疼痛信號的觸發(fā)，從而發(fā)揮對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。本研究結(jié)果表明，兩組患者手術(shù)開始后1h時(shí)血小板GpⅡb/Ⅲa、P-選擇素的表達(dá)較術(shù)前顯著增加，手術(shù)創(chuàng)傷促進(jìn)了血小板的活化；術(shù)后4、12、24、48h時(shí)血小板GPⅡb/Ⅲa、P-選擇素的表達(dá)較術(shù)前明顯增加,提示手術(shù)創(chuàng)傷等刺激導(dǎo)致的血小板活化術(shù)后可持續(xù)48h。A組患者在術(shù)后4、12、24、48h時(shí)血小板GPⅡb/Ⅲa、P-選擇素的表達(dá)明顯低于B組，說明帕瑞昔布鈉通過減少外周前列腺素合成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，從而有效抑制血小板活化。

綜上所述，帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼能有效地減輕髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的術(shù)后疼痛，并能抑制血小板GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物與P-選擇素的過度表達(dá)，對降低術(shù)后血栓形成的發(fā)生率可能有一定的作用。

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2012-09-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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