徐 燕，王夢琳，高旭光

控制血壓是降低高血壓患者靶器官損害和心血管風險的關(guān)鍵因素，但血壓水平并不是惟一決定因素。研究顯示，血壓變異性(BPV)同樣與靶器官損害和臨床事件的發(fā)生密切相關(guān)，在平均血壓水平相似的高血壓患者中，BPV越大，靶器官損害越明顯[1]。BPV是指個體在一定時間內(nèi)血壓波動的程度。臨床上多應用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測對BPV進行評估，其量化指標通常以一段時間內(nèi)連續(xù)測量的血壓均數(shù)的標準差(SD)或變異系數(shù)(SD/平均血壓)來表示。但血壓升高和BPV增加導致靶器官損害的確切機制尚不清楚，近年來很多學者從炎癥角度展開了一系列相關(guān)研究。目前有關(guān)炎性因子與BPV的關(guān)系尚缺乏足夠的論證，故本研究對原發(fā)性高血壓患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測和血清超敏C反應蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平檢測，探討高血壓患者血壓水平、BPV與hs-CRP的關(guān)系，以期為高血壓高?；颊叩淖R別、尋找高血壓治療新靶點提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年10月—2012年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診或住院的高血壓患者共178例。高血壓定義依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》中的判斷標準。其中男109例，女69例；平均年齡(64.9±11.7)歲。吸煙者68例，糖尿病者47例。病例排除標準：高血壓危象、繼發(fā)性高血壓、急性感染性疾病、惡性腫瘤、多器官衰竭、肝腎疾病、未控制的充血性心力衰竭、急性心肌梗死和急性腦梗死，并排除有夜間活動習慣的患者。所有入選者均在規(guī)律服用降壓藥物1周后進行血壓監(jiān)測和血液指標檢測。

1.2 方法

1.2.1 采用美國太空實驗室生產(chǎn)的動態(tài)血壓儀進行24 h血壓測量。監(jiān)測期間患者保持正常的日?；顒?，避免劇烈運動。設置晝間血壓(6:00～)和夜間血壓(22:00～)，每30 min測量1次，24 h有效血壓讀數(shù)>85%。記錄各時間段(24 h、晝間、夜間)收縮壓和舒張壓的平均值及SD，以SD作為BPV的指標。

1.2.2 受試者于清晨空腹取血6 ml，在自動生化儀上測定空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)。采用乳膠增強免疫透射比濁法測定hs-CRP，參考范圍≤5 mg/L。

入選對象按hs-CRP四分位值分組，四分位切點值為：0.865 mg/L(25%)、1.905 mg/L(50%)、4.283 mg/L(75%)。第1四分位組：hs-CRP ≤0.865 mg/L；第2四分位組：0.865 mg/L4.283 mg/L。

2 結(jié)果

2.1 hs-CRP各四分位組患者臨床資料比較 4組患者年齡、性別構(gòu)成比、吸煙率及HDL-C、LDL-C水平間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與第1四分位組相比，糖尿病發(fā)生率在第2、第3和第4四分位組中均明顯增高；與第1和第2四分位組相比，體質(zhì)指數(shù)在第3四分位組中明顯增高；與第1四分位組相比，F(xiàn)BG和UA在第4四分位組中明顯增高，TC和TG在第3四分位組中明顯增高，差異均有統(tǒng)計學義(P<0.05，見表1)。

2.2 hs-CRP各四分位組患者24 h動態(tài)血壓指標比較 各四分位組的各時段收縮壓和舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與hs-CRP第1四分位組相比，夜間收縮壓SD(SBP-SD)和舒張壓SD(DBP-SD)均在第4四分位組明顯增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 hs-CRP各四分位組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of general characteristics in different quartiles of hs-CRP groups

注：與第1四分位組比較，*P<0.05；與第2四分位組比，△P<0.05；FBG=空腹血糖；TC=總膽固醇；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；TG=三酰甘油；UA=尿酸；★為χ2值

表2 hs-CRP各四分位組患者24 h動態(tài)血壓指標比較Table 2 Comparison of 24 h blood pressure monitoring indexes in different quartiles of hs-CRP groups

注：與第1四分位組比較，*P<0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，SBP-SD=收縮壓標準差，DBP-SD=舒張壓標準差

2.3 高血壓患者hs-CRP影響因素的多元線性逐步回歸分析 以hs-CRP為因變量，以年齡、高血壓病程、體質(zhì)指數(shù)、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、各時段收縮壓和舒張壓均值及其SD為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示夜間SBP-SD(β=0.228，P<0.01)和HDL-C(β=-0.190，P<0.05)與hs-CRP獨立相關(guān)。

3 討論

高血壓是一種以血流動力學改變?yōu)橹饕卣鞯娜硌苄约膊。缘投让庖哐装Y反應可能是高血壓血管損傷復雜病理生理機制中的一個重要環(huán)節(jié)[2]，是連接高血壓和冠心病及其他靶器官損害的紐帶。hs-CRP是目前研究較多的具有一定預測價值的炎癥標志物之一[3]。高血壓患者血管內(nèi)皮在長期高壓的作用下受到損傷，損傷的內(nèi)皮表達血管細胞黏附分子-1和趨化因子，促進外周血中單核細胞/淋巴細胞和血管內(nèi)皮的黏附，并向內(nèi)膜下遷移。單核細胞轉(zhuǎn)化成巨噬細胞，吞噬膽固醇變?yōu)榕菽毎?，活化的?nèi)皮細胞和吞噬細胞產(chǎn)生各種細胞因子，其中白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)刺激肝細胞合成CRP。大多數(shù)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與高血壓有關(guān)，隨著血壓水平升高hs-CRP水平逐漸升高，但也有不同意見，Bautista等[4]進行的炎癥因子與高血壓的研究顯示,CRP水平與高血壓無統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。Lakoski等[5]對年輕人的隊列研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整體質(zhì)指數(shù)后,血清CRP的水平不能預測高血壓的發(fā)病率和患病率。本研究同樣顯示，高血壓患者的血壓水平與hs-CRP無關(guān)，分析其原因可能是hs-CRP與高血壓的其他危險因素如肥胖、血糖、血脂和UA等有關(guān)聯(lián)，本研究結(jié)果顯示體質(zhì)指數(shù)、FBG、TC、TG和UA在hs-CRP水平較高的四分位組中明顯增高，當校正這些影響因素后hs-CRP與HDL-C水平相關(guān)，但與血壓水平的關(guān)聯(lián)性消失。因此，血壓升高與炎性因子水平升高是兩種獨立的現(xiàn)象還是存在某種病理生理學聯(lián)系需進一步研究。

除血壓水平之外，逐漸增多的證據(jù)顯示，BPV與血壓水平一樣可以決定高血壓患者靶器官損害和總體預后，甚至超過了平均血壓對患者預后的影響作用[6]。BPV增加導致靶器官損害的機制除了其可造成血管內(nèi)壁剪切力的波動、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活及心肌細胞凋亡增加之外，炎性反應可能是另一個重要機制[7]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，去竇弓神經(jīng)(SAD)大鼠(單純BPV增高而血壓正常的動物模型)的血管平滑肌細胞功能確實下降，同時形態(tài)學檢查也見到內(nèi)皮細胞損傷。此外，SAD大鼠的血管壁和心肌組織內(nèi)有炎性細胞的浸潤，SAD大鼠出現(xiàn)靶器官損害的同時還伴有血中血栓素B2(TXB2)、TNF-α、IL-1水平顯著增加，在給予抗炎和抗氧化治療后，這些炎性因子明顯降低，同時也能部分阻止SAD大鼠的靶器官損傷[7]。最近一項基礎研究顯示，在BPV增高的高血壓大鼠模型中，通過抑制炎癥反應可以預防BPV誘導的大鼠心肌肥大和纖維化[8]。在臨床研究方面，國外學者Abramson等[9]報道了在血壓正常的健康人群中，hs-CRP 、TNF-α水平增加，BPV也增加。Tatasciore等[10]和Kim等[11]分別對原發(fā)性高血壓患者進行了研究，顯示獨立于平均血壓之外，24 h BPV與hs-CRP等炎性因子水平升高明顯相關(guān)。同樣本研究顯示，hs-CRP最高四分位組的夜間SBP-SD和DBP-SD明顯高于最低四分位組，多元線性回歸分析顯示夜間SBP-SD與hs-CRP獨立相關(guān)，這些研究提示炎癥可能介導了BPV致高血壓患者靶器官的損害。BPV可能通過下列途徑影響血管內(nèi)皮功能和炎癥調(diào)節(jié)：BPV增加導致動脈壁承受的血流振蕩剪應力增加[12]，通過影響細胞間連結(jié)部位結(jié)合蛋白分離和組裝，增加血管內(nèi)皮通透性[13]；剪應力波動的增加可誘導血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1表達上調(diào)，促進白細胞對血管內(nèi)皮的黏附[12]；在動脈壁受到振蕩剪應力沖擊的部位，一些具有動脈硬化保護機制和調(diào)節(jié)炎癥功能的血流剪應力相關(guān)基因如超氧化物歧化酶基因和一氧化氮合成酶基因表達活性下調(diào)[14]，前者具有對抗局部的氧化能力，拮抗那些需要氧化的分子生物學過程(包括血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1的表達和其他炎性分子通路)，而后者通過非核因子-кВ(NF-кВ)基因途徑開啟基因的轉(zhuǎn)錄和表達，并且競爭性拮抗NF-кВ基因的轉(zhuǎn)錄途徑，而NF-кВ是炎癥通路的核心轉(zhuǎn)錄因子。

本研究發(fā)現(xiàn)，僅夜間SBP-SD與hs-CRP明顯相關(guān)，而日間SBP-SD和DBP-SD與hs-CRP無線性回歸關(guān)系。分析原因：一方面與本研究樣本量不夠大有關(guān)；另一方面，高血壓患者多于晨起后口服降壓藥物，日間血壓容易得到平穩(wěn)控制，但隨著降壓藥物的24 h藥動學的變化，對于夜間血壓穩(wěn)定性的控制會減弱。研究發(fā)現(xiàn)，夜間血壓升高和BPV增加可預測心腦血管病發(fā)生率和心血管死亡率[15]，這就提示醫(yī)務工作者不僅要關(guān)注日間血壓，也要注意夜間血壓的變化。在降壓治療上需要依據(jù)高血壓“時間治療學”選擇高谷峰比值、高平滑指數(shù)的長效和平穩(wěn)的降壓藥物，或采用特定時間給藥，將有助于控制夜間血壓和降低BPV，更好地保護靶器官。

綜上所述，炎癥與高血壓關(guān)系的研究還需深入，雖然本研究顯示BPV與hs-CRP明顯相關(guān)，但因本研究為臨床橫斷面研究，尚難確定二者間的因果關(guān)系，仍需設計合理的大樣本研究并長期隨訪來論證。目前高血壓治療指南關(guān)于心血管病危險分層是根據(jù)血壓水平、危險因素和靶器官損害。但近年來累積的證據(jù)提示BPV和hs-CRP很可能成為未來心血管危險分層的新依據(jù)；在降壓達標的同時，降低BPV和抑制炎癥也將成為今后藥物治療高血壓及相關(guān)靶器官損害的新目標。

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