賀小停，劉超英，李 江

原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌(CUP)在男女中的發(fā)病率相當(dāng)，平均年齡約60歲[1-2]。在初始表現(xiàn)為CUP患者中，只有30%可以找到原發(fā)灶，20%～50%經(jīng)過(guò)尸檢仍不能確定原發(fā)灶[2]。研究發(fā)現(xiàn)，2.8%CUP具有家族性，且CUP和肺癌、腎癌及結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，提示這些腫瘤類(lèi)型可能是原發(fā)灶[3]。

臨床研究顯示，CUP整體預(yù)后較差，但有約20%的患者經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熀竽軌蜷L(zhǎng)期生存，稱(chēng)為預(yù)后良好組[4-5]，包括：沿中線(xiàn)分布的低分化癌、女性腹膜腔的乳頭狀腺癌、只有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的女性腺癌、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌、孤立的腹股溝腺病(鱗癌)、存在骨轉(zhuǎn)移及血清前列腺特異性抗原(PSA)升高的男性腺癌、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌、孤立的小的可切除的腫瘤。但80%的CUP為預(yù)后不良組[4]，經(jīng)驗(yàn)性化療并不能提高生活質(zhì)量或延長(zhǎng)生存期。預(yù)后不良的因素包括男性伴多發(fā)臟器(肝、肺、骨、腦)轉(zhuǎn)移的腺癌，非乳頭狀?lèi)盒孕馗骨环e液(腺癌)。

1 診斷

1.1 初步評(píng)估 CUP的初步評(píng)估包括詳細(xì)的病史，完善的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查。特殊的癥狀或體征要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，如有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌的患者要進(jìn)行腸鏡檢查以排查直腸癌[6]。此外，血清腫瘤標(biāo)志物具有重要的診斷價(jià)值[7]。

1.2 組織病理學(xué) 根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果，目前CUP主要分為5種亞型[8]：高中分化的腺癌(60%)、低分化腺癌和未分化癌(29%)、鱗癌(5%)、低分化的惡性腫瘤(5%)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(1%)。

對(duì)于CUP患者，免疫組化標(biāo)志物有利于確定細(xì)胞類(lèi)型和組織來(lái)源。細(xì)胞角蛋白(CK)7和CK20是CUP中兩個(gè)最常用的標(biāo)志物[9-10]，CK7主要存在于肺、卵巢、子宮內(nèi)膜、甲狀腺和乳腺。CK20主要在胃腸、泌尿道上皮和Merkel細(xì)胞癌中表達(dá)。此外，CK5/CK6有助于診斷低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌。84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達(dá)CK5/6，而只有21%的非鱗癌表達(dá)CK5/6。此外，35%的膀胱上皮癌和所有的胸膜間皮瘤表達(dá)也表達(dá)CK5和CK6[11]。

除了角蛋白，其他的免疫組化標(biāo)志物亦被用來(lái)明確CUP的診斷[12](見(jiàn)表1)。大部分肺癌和甲狀腺癌甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)陽(yáng)性，TTF-1被用來(lái)區(qū)分肺癌和其他CK7陽(yáng)性腫瘤。甲狀腺球蛋白是乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌的特異性標(biāo)志物。GCDFP-15診斷乳腺癌的靈敏度為70%，特異性為95%[13]。在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中，Uroplakin Ⅲ的表達(dá)率分別為60%和50%。WT1是上皮間質(zhì)瘤的敏感標(biāo)志物，同時(shí)幾乎所有的卵巢漿液癌中都表達(dá)。p53類(lèi)似物核轉(zhuǎn)錄因子p63能區(qū)分鱗狀上皮、尿道上皮和肌上皮分化的癌。86%的鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)p63陽(yáng)性，而只有14%的非鱗癌表達(dá)陽(yáng)性，p63在惡性肌上皮瘤中均為陰性，而在尿道上皮癌的表達(dá)率為70%～95%。

Hashimoto等[14]發(fā)明了一種包含15個(gè)分子標(biāo)志物的免疫組化技術(shù)鑒別原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移性腺癌的來(lái)源，敏感度和特異度分別為80.3%和97.6%，而且具有肺、消化道、前列腺和婦科標(biāo)志物的腫瘤具有更好的預(yù)后，提示免疫組化指標(biāo)有可能成為獨(dú)立的預(yù)后因素。

1.3 分子序列分析 分子序列是一種新的確定組織來(lái)源的診斷手段。Talantov等[15]通過(guò)定時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測(cè)定10個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而明確CUP是否起源于肺、乳腺、結(jié)腸、卵巢、胰腺或前列腺，其準(zhǔn)確率達(dá)78%。Ma等[16]發(fā)明了包含92個(gè)基因的qRT-PCR來(lái)確定CUP的原發(fā)灶，一項(xiàng)回顧性、多中心研究證實(shí)其準(zhǔn)確性達(dá)75%[17]。另一種含1550基因表達(dá)序列的診斷方法的靈敏度達(dá)87.8%，特異度達(dá)99.4%[18]。MicroRNAs(miRNAs)具有高度的組織特異性，因此，利用miRNAs分子序列來(lái)識(shí)別腫瘤原發(fā)灶成為可能，Rosenfeld等[19]基于48個(gè)miRNAs來(lái)確定CUP的組織來(lái)源，準(zhǔn)確率達(dá)85%～89%。Rosenwald等[20]利用qRT-PCR檢測(cè)了356例石蠟包埋腫瘤組織中miRNAs的表達(dá)情況，并從中篩選出了48個(gè)miRNAs，并進(jìn)一步檢測(cè)204例石蠟包埋腫瘤組織，其中近100例為轉(zhuǎn)移性腫瘤組織，并通過(guò)二元判定樹(shù)和KNN兩種技術(shù)來(lái)明確腫瘤原發(fā)灶，準(zhǔn)確率達(dá)85%，其中66%的病例中兩種技術(shù)推算結(jié)果一致，而這部分病例診斷的準(zhǔn)確性達(dá)90%。

1.4 影像學(xué)分析 CT和MRI是最常用的影像學(xué)技術(shù)，但往往會(huì)忽略體積正常的組織內(nèi)微小損害和病理改變，而這些改變很可能就是CUP的初始表現(xiàn)，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層攝影(PET)/CT則是將PET和CT有機(jī)結(jié)合，提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息以及病灶的精確解剖定位，達(dá)到早期診斷。一項(xiàng)Meta分析提示，37%的CUP患者可以通過(guò)18F-FDG PET/CT明確原發(fā)灶，敏感度和特異度均為84%[21]。但FDP是一個(gè)非特異性的示蹤劑，在炎癥等糖酵解增強(qiáng)的部位都可聚集，易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。目前有許多示蹤劑正在研究之中，例如可以標(biāo)志腫瘤組織中的缺氧、血管生成和凋亡。PET技術(shù)的進(jìn)步、PET和MRI的結(jié)合以及數(shù)據(jù)分析軟件的改進(jìn)都將提高CUP患者的診斷。

表1 細(xì)胞角蛋白及腫瘤特異性標(biāo)志物[9-10，12-13]Table 1 Cytokeratins and tumor-specific markers for CUP

2 治療

2.1 預(yù)后良好組 沿中線(xiàn)分布的低分化癌通常按生殖細(xì)胞腫瘤來(lái)治療，即給予以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療?？v隔的局限性腺癌最常來(lái)源于生殖細(xì)胞腫瘤和非小細(xì)胞肺癌，如缺乏足夠的診斷信息，治療方案取決于患者診斷時(shí)的年齡，小于40歲者依據(jù)預(yù)后不良的生殖細(xì)胞腫瘤進(jìn)行治療，超過(guò)50歲者依據(jù)非小細(xì)胞肺癌治療，40～50歲者給予鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)性化療。

女性的腹腔漿液性乳頭狀腺癌以及具有生殖細(xì)胞特征的腹腔積液按照進(jìn)展期卵巢癌來(lái)治療，即先予減瘤術(shù)，術(shù)后予鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇化療，有效率可達(dá)80%，30%～40%的患者達(dá)到完全緩解，中位生存期為36個(gè)月[5，22]。

Pentheroudakis等[23]回顧性分析了689例女性的原發(fā)灶不明的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，其中633例進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)切除，275例進(jìn)行了乳房切除術(shù)，179例按原發(fā)性乳腺癌進(jìn)行放療，131例進(jìn)行了乳房切除和胸壁的放療。其中40%～50%的雌激素受體陽(yáng)性。隨后426例患者接受了輔助化療和(或)內(nèi)分泌治療。接受輔助性全身治療組的3年總生存率為97%，明顯高于觀察組(75%)。提示原發(fā)灶不明的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，尤其合并雌激素受體陽(yáng)性，應(yīng)按照進(jìn)展期乳腺癌來(lái)治療。

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的治療類(lèi)似于局部進(jìn)展期的頭頸部癌，包括根治性的頸部淋巴結(jié)清掃，咽軸及雙側(cè)頸部外放療，或同步放化療。順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶是原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌最常用的方案。近年來(lái)，研究顯示將紫杉類(lèi)加入這個(gè)方案是有益的[24-25]。最近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于單側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌，局部切除術(shù)后的擴(kuò)大放療或化放療并不優(yōu)于單側(cè)頸部放療[26]。

孤立的腹股溝轉(zhuǎn)移性鱗癌歸類(lèi)于局限性腫瘤，可進(jìn)行局部切除或局部放療，這類(lèi)患者可長(zhǎng)期生存。男性存在骨轉(zhuǎn)移及PSA升高按照轉(zhuǎn)移性前列腺癌來(lái)治療，首先進(jìn)行藥物去勢(shì)，內(nèi)分泌治療失敗后進(jìn)行化療(2A類(lèi)證據(jù))。

原發(fā)灶不明的神經(jīng)內(nèi)分泌癌很少見(jiàn)，其臨床行為依賴(lài)于腫瘤的分化?？偟膩?lái)說(shuō)，大部分原發(fā)灶不明的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)聯(lián)合化療的反應(yīng)性好，可以長(zhǎng)期生存。Hainsworth等[27]評(píng)估了紫杉醇、卡鉑和依托泊苷的聯(lián)合化療方案初始治療轉(zhuǎn)移性低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PDNE)的效果，其中62%的患者為原發(fā)灶不明的PDNE，總有效率為53%，中位生存期為14.5個(gè)月，2年和3年生存率分別為33%和24%，與標(biāo)準(zhǔn)的順鉑/依托泊苷相仿。另外，替莫唑胺單藥或聯(lián)合沙利度胺治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是有效的[28]。

2.2 預(yù)后不良組 80%的CUP預(yù)后不良，中位生存期約8個(gè)月，常見(jiàn)合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。Lazaridis等[29]回顧了49例伴肝臟轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌，其中62%的患者同時(shí)合并肺、骨和(或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，47例患者接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療，有效率為12%，中位生存期為10個(gè)月，多元分析提示，年齡<55歲和無(wú)肝外病變的患者預(yù)后相對(duì)較好。此外，Lazaridis薈萃分析了662例存在預(yù)后不良因素的CUP患者的治療和預(yù)后，結(jié)果與其研究類(lèi)似。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑治療了預(yù)后不良的CUP患者，有效率只有13%，1年和2年生存率分別為40%和8%[30]。

2.3 靶向治療 最近研究者們將靶向治療應(yīng)用于CUP。Hainsworth等[31]報(bào)道貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼作為CUP的二線(xiàn)治療或CUP預(yù)后不良組的一線(xiàn)治療都有效，貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼治療后的部分緩解為10%，疾病穩(wěn)定為61%，中位生存期為7.4個(gè)月，1年存活率為33%。在最近一個(gè)多中心的Ⅱ期臨床研究顯示紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗和埃羅替尼作為CUP的一線(xiàn)治療是有效且可耐受的，中位無(wú)進(jìn)展生存期為為8個(gè)月，中位生存期為12.6個(gè)月，2年總存活率為27%[32]。

3 結(jié)論

轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶經(jīng)過(guò)血液循環(huán)或淋巴循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)隔部位繼續(xù)生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移的分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)機(jī)制仍不清楚。轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在原發(fā)灶增殖之前。最近研究顯示，腫瘤細(xì)胞通過(guò)建立一個(gè)“轉(zhuǎn)移前”微環(huán)境而開(kāi)始自我調(diào)整適應(yīng)遠(yuǎn)隔組織而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[33]。早期轉(zhuǎn)移的一個(gè)特征就是缺乏原發(fā)灶的癥狀和體征。CUP的原發(fā)灶未知，發(fā)病機(jī)制同樣未知。雖然很多研究試圖去明確CUP的原發(fā)灶，但CUP真正的神秘是其特有的生物學(xué)和遺傳學(xué)背景。

越來(lái)越多的證據(jù)表明個(gè)體化的靶向治療應(yīng)該針對(duì)腫瘤的基因組而不是腫瘤的起源組織。晚期腫瘤，不管原發(fā)灶是否明確，治療應(yīng)基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因組的異常，當(dāng)然，對(duì)于大多數(shù)患者而言，知道原發(fā)病灶是一個(gè)直接的重要的因素。

將來(lái)的研究應(yīng)該更深入分析CUP的分子學(xué)序列，初步的研究證實(shí)，腫瘤侵襲性生長(zhǎng)源于干細(xì)胞和祖細(xì)胞，尤其是腫瘤干細(xì)胞，兔抗人c-met原癌基因在癌細(xì)胞和干細(xì)胞中表達(dá)，是侵襲性生長(zhǎng)的調(diào)控者[34]，兔抗人c-met可作為有希望的治療靶之一。研究的另一個(gè)焦點(diǎn)是腫瘤干細(xì)胞，研究未分化腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移播散中的作用，及它們與周?chē)g質(zhì)的相互作用，進(jìn)而找出能夠預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物，為那些具有特殊遺傳背景的群體(如CUP)的診治提供新的手段。

1 Bugat R，Bataillard A，Lesimple T，et al.Summary of the standards，options and recommendations for the management of patients with carcinoma of unknown primary site [J].Br J Cancer，2003，89(Suppl 1)：59-66.

2 Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[J].CA Cancer J Clin，2011，61(4)：212-236.

3 Hemminki K，Ji J，Sundquist J，et al.Familial risks in cancer of unknown primary：tracking the primary sites[J].J Clin Oncol，2011，29(4)：435-440.

4 Culine S.Prognostic factors in unknown primary cancer[J].Semin Oncol，2009，36(1)：60-64.

5 Hainsworth JD，F(xiàn)izazi K.Treatment for patients with unknown primary cancer and favorable prognostic factors[J].Semin Oncol，2009，36(1)：44-51.

6 Varadhachary GR，Abbruzzese JL，Lenzi R.Diagnostic strategies for unknown primary cancer[J].Cancer，2004，100(9)：1776-1785.

7 Molina R，Bosch X，Auge JM，et al.Utility of serum tumor markers as an aid in the differential diagnosis of patients with clinical suspicion of cancer and in patients with cancer of unknown primary site[J].Tumour Biol，2012，33(2)：463-474.

8 DeVita VT，Hellman S，Rosenberg SA.Cancer：principles and practice of oncology[M].J B Lippincott Co，2008：2363-2383.

9 Tot T.Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers：usefulness in discriminating primary from metastatic adenocarcinoma[J].Eur J Cancer，2002，38(6)：758-763.

10 Varadhachary GR，Abbruzzese JL，Lenzi R.Diagnostic strategies for unknown primary cancer[J].Cancer，2004，100(9)：1776-1785.

11 Kaufmann O，F(xiàn)ietze E，Mengs J，et al.Value of p63 and cytokeratin 5/6 as immunohistochemical markers for the differential diagnosis of poorly differentiated and undifferentiated carcinomas[J].Am J Clin Pathol，2001，116(6)：823-830.

12 Oien KA.Pathologic evaluation of unknown primary cancer[J].Semin Oncol，2009，36(1)：8-37.

13 Wick MR，Lillemoe TJ，Copland GT，et al.Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer：immunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lactalbumin[J].Hum Pathol，1989，20(3)：281-287.

14 Hashimoto K，Sasajima Y，Ando M，et al.Immunohistochemical Profile for Unknown Primary Adenocarcinoma[J].PLoS One，2012，7(1)：e31181.

15 Talantov D，Baden J，Jatkoe T，et al.A quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay to identify metastatic carcinoma tissue of origin[J].J Mol Diagn，2006，8(3)：320-329.

16 Ma XJ，Patel R，Wang X，et al.Molecular classification of human cancers using a 92-gene real-time quantitative polymerase chain reaction assay[J].Arch Pathol Lab Med，2006，130(4)：465-473.

17 Greco FA，Spigel DR，Yardley DA，et al.Molecular profiling in unknown primary cancer：accuracy of tissue of origin prediction[J].Oncologist，2010，15(5)：500-506.

18 Monzon FA，Lyons-Weiler M，Buturovic LJ，et al.Multicenter validation of a 1，550-gene expression profile for identification of tumor tissue of origin[J].J Clin Oncol，2009，27(15)：2503-2508.

19 Rosenfeld N，Aharonov R，Meiri E，et al MicroRNAs accurately identify cancer tissue origin[J].Nat Biotechnol，2008，26(4)：462-469.

20 Rosenwald S，Gilad S，Benjamin S，et al.Validation of a microRNA-based qRT-PCR test for accurate identification of tumor tissue originv[J].Mod Pathol，2010，23(6)：814-823.

21 Kwee TC，Kwee RM.Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors：systematic review and metaanalysis[J].Eur Radiol，2009，19(3)：731-744.

22 Pentheroudakis G，Pavlidis N.Serous papillary peritoneal carcinoma：unknown primary tumour，ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review[J].Crit Rev Oncol Hematol，2010，75(1)：27-42.

23 Pentheroudakis G，Lazaridis G，Pavlidis N.Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary(CUPAX)：a systematic review of published evidence[J].Breast Cancer Res Treat，2010，119(1)：1-11.

24 Hitt R，López-Pousa A，Martínez-Trufero J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel，cisplatin，and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer[J].J Clin Oncol，2005，23(34)：8636-8645.

25 Pointreau Y，Garaud P，Chapet S，et al.Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation[J].J Natl Cancer Inst，2009，101(7)：498-506.

26 Fakhrian K，Thamm R，Knapp S，et al.Radio(chemo)therapy in the management of squamous cell carcinoma of cervical lymph nodes from an unknown primary site.A retrospective analysis[J].Strahlenther Onkol，2012，188(1)：56-61.

27 Hainsworth JD，Spigel DR，Litchy S，et al.PhaseⅡtrial of paclitaxel，carboplatin，and etoposide in advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma：a Minnie Pearl Cancer Research Network Study[J].J Clin Oncol，2006，24(22)：3548-3554.

28 Ekeblad S，Sundin A，Janson ET，et al.Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors[J].Clin Cancer Res，2007，13(10)：2986-2991.

29 Lazaridis G，Pentheroudakis G，F(xiàn)ountzilas G，et al.Liver metastases from cancer of unknown primary(CUPL)：a retrospective analysis of presentation，management and prognosis in 49 patients and systematic review of the literature[J].Cancer Treat Rev，2008，34(8)：693-700.

30 Briasoulis E，F(xiàn)ountzilas G，Bamias A，et al.Multicenter phase-Ⅱ trial of irinotecan plus oxaliplatin[IROX regimen] in patients with poor-prognosis cancer of unknown primary：a hellenic cooperative oncology group study[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，62(2)：277-284.

31 Hainsworth JD，Spigel DR，F(xiàn)arley C，et al.PhaseⅡtrial of bevacizumab and erlotinib in carcinomas of unknown primary site：the Minnie Pearl Cancer Research Network[J].J Clin Oncol，2007，25(13)：1747-1752.

32 Hainsworth JD，Spigel DR，Thompson DS，et al.Paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab /erlotinib in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site[J].Oncologist，2009，14(12)：1189-1199.

33 Kaplan RN，Riba RD，Zacharoulis S，et al.VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche[J].Nature，2005，438(7069)：820-827.

34 Boccaccio C，Comoglio PM.Invasive growth：a MET-driven genetic programme for cancer and stem cells[J].Nat Rev Cancer，2006，6(8)：637-645.