李亞范，龔藝貞，龐進(jìn)軍，呂 妙，韋智曉

糖尿病足潰瘍(DFU)是糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍形成和(或)深部組織破壞[1]，約有15%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生DFU，因其具有很強(qiáng)的致殘性和致死性[2-3]，DFU患者中約有24%面臨截肢風(fēng)險(xiǎn)[4]，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。2007年，Driver等[5]進(jìn)行的研究表明，美國(guó)治療糖尿病及其并發(fā)癥的費(fèi)用多達(dá)116億美元，其中約33%用于治療DFU；而在英國(guó)，用于治療DFU的費(fèi)用約為1億美元[6]。多種因素可導(dǎo)致足部潰瘍?nèi)毖毖醵y于愈合，圍圍血管疾病(PVD)和神經(jīng)病變是其主要危險(xiǎn)因素[7-8]。目前，DFU的常規(guī)治療方案有清潔潰瘍面、降糖、抗生素及支持治療等，療程為4～5個(gè)月，但僅有約66.7%的患者能夠治愈[9-10]；其他輔助治療方案有組織工程[11-12]、生長(zhǎng)因子[13-14]、負(fù)壓吸引[15-16]及高壓氧(HBO)[17-25]等，其中HBO因能迅速糾正創(chuàng)面的缺血缺氧而可能成為治療DFU的一種好方法。

HBO治療是指在超過1個(gè)絕對(duì)大氣壓(ATA)的環(huán)境中呼吸相同壓力的高濃度氧或純氧氣的治療方法，一般治療壓力為2.0或2.5 ATA單人純氧艙或多人空氣加壓艙，治療時(shí)間為60 min或120 min，治療頻率為1次/d或2次/d。雖然HBO治療DFU已在臨床上應(yīng)用，但HBO尚未被列入DFU臨床治療指南，本研究通過Meta分析的方法對(duì)HBO治療DFU的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供可靠證據(jù)，為今后的研究提供參考方向和思路。

1　資料與方法

1.1檢索策略遵循Meta分析評(píng)價(jià)指南[26]，通過計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、EMBase、Ovid、Cochrane數(shù)據(jù)庫和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，篩選2012年8月之前報(bào)道的HBO治療DFU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；同時(shí)手工檢索雜志刊登的相關(guān)文獻(xiàn)，必要時(shí)與作者取得聯(lián)系。中文檢索詞：“高壓氧”、“糖尿病足”、“潰瘍”、“慢性傷口”；英文檢索詞“diabet*”、“foot”、“ulcer*”、“chronic wound*”，“hyperbaric oxygen*”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型為RCT，語種及發(fā)表類型不限；(2)研究對(duì)象為糖尿病患者(符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))，不限制患者糖尿病類型、年齡、性別及種族；(3)干預(yù)措施：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組采用HBO治療，對(duì)照組采用安慰劑或空白對(duì)照；(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為創(chuàng)面完全愈合；次要結(jié)局指標(biāo)為高位截肢或低位截肢、死亡及HBO治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性研究只納入時(shí)間最近者，排除評(píng)述、意見及個(gè)案報(bào)道等。

1.4數(shù)據(jù)提取由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并按設(shè)計(jì)好的表格提取如下資料：第一作者、出版年份、國(guó)家、患者例數(shù)、平均年齡、糖尿病分型、病程、潰瘍期、潰瘍特點(diǎn)、治療方法、安慰劑治療、退出、Wagner分級(jí)[27]、治療結(jié)果、隨訪時(shí)間。遇意見不一致時(shí)通過討論解決，必要時(shí)與作者聯(lián)系。

1.5質(zhì)量評(píng)估按照J(rèn)adad等[28]制定的3項(xiàng)5分制記分法對(duì)RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：總分為5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Stata?9.0(Stata Corporation，College Station，Texas，USA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則應(yīng)分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性可選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用RR為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Egger檢驗(yàn)，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚，以P>0.1表示存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程初檢到相關(guān)文獻(xiàn)172篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步排除164篇文獻(xiàn)，最終共納入8篇文獻(xiàn)[17-21,23-25]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的特征納入的8個(gè)研究中，4個(gè)出自歐洲[18-21]，4個(gè)出自亞洲[17，23-25](3個(gè)出自中國(guó)[23-25]，1個(gè)出自印度[17])。單個(gè)研究樣本量最大者為104例，最小者為16例，有8例患者中途退出試驗(yàn)(2例來自Faglia等[18]，2例來自Abidia等[19]，4例來自L?ndahl等[21])，最終共有470例患者被納入Meta分析，其中試驗(yàn)組244例，對(duì)照組226例。8個(gè)研究均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，2個(gè)研究[19，21]描述了隨機(jī)方法(均采用隨機(jī)數(shù)字表)并采用了雙盲法，對(duì)隨機(jī)方案進(jìn)行了充分隱藏，僅1個(gè)研究[21]對(duì)療效指標(biāo)進(jìn)行了意向性分析(ITT)。各研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1，基本特征見表2。

表1　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2　納入研究的基本特征

注：NR=未提及，ST=常規(guī)治療，HBO=高壓氧，ATA=絕對(duì)大氣壓

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1治療結(jié)束及6周后潰瘍愈合率5個(gè)研究[19-20，23-25]報(bào)道了治療結(jié)束及6周后潰瘍愈合率，共包括282例患者，其中對(duì)照組136例，試驗(yàn)組146例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.567)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療結(jié)束及6周后潰瘍愈合率高于對(duì)照組〔RR=3.20，95%CI(2.01，5.10)，P=0.000，見圖2〕。

2.3.2治療1年后潰瘍愈合率2個(gè)研究[19，21]報(bào)道了治療1年后潰瘍愈合率，共包括106例患者，其中對(duì)照組50例，試驗(yàn)組56例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=42.1%，P=0.189)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療1年后潰瘍愈合率高于對(duì)照組〔RR=2.17，95%CI(1.27，3.71)，P=0.005，見圖3〕。

2.3.3高位截肢率4個(gè)研究[17-19，21]報(bào)道了治療結(jié)束后高位截肢率，共包括204例患者，其中對(duì)照組98例，試驗(yàn)組106例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=24.9%，P=0.262)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療結(jié)束后高位截肢率低于對(duì)照組〔RR=0.43，95%CI(0.21，0.89)，P=0.0230，見圖4〕。

2.3.4低位截肢率3個(gè)研究[17-19，21]報(bào)道了治療結(jié)束后低位截肢率，共包括204例患者，其中對(duì)照組98例，試驗(yàn)組106例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.788)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療結(jié)束后低位截肢率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.55，95%CI(0.97，2.47)，P=0.066，見圖5〕。

2.3.5發(fā)表偏倚繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，各研究無明顯的發(fā)表偏倚(P=0.356，見圖6)。

2.3.6死亡情況及不良反應(yīng)僅1個(gè)研究[21]報(bào)道了患者死亡情況，共包括4例患者，其中對(duì)照組3例，試驗(yàn)組1例。3個(gè)研究[17，19，21]報(bào)道了HBO治療相關(guān)的不良反應(yīng)，Doctor等[17]和Abidia等[19]的研究中無一例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，L?ndahl等[21]的研究中出現(xiàn)中耳氣壓傷患者5例，其中對(duì)照組2例，試驗(yàn)組3例。

圖2試驗(yàn)組與對(duì)照組治療結(jié)束及6周后潰瘍愈合率比較的Meta分析結(jié)果

Figure2Meta-analysis of ulcers healing rates after treatment and at 6-week between the two groups

圖3　試驗(yàn)組與對(duì)照組治療1年后潰瘍愈合率比較的Meta分析結(jié)果

Figure3Meta-analysis of ulcers healing rates at 1-year after treatment between the two groups

圖4　試驗(yàn)組與對(duì)照組治療結(jié)束后高位截肢率比較的Meta分析結(jié)果

Figure4Meta-analysis of the proportion of major amputation after treatment between the two groups

圖5　試驗(yàn)組與對(duì)照組治療結(jié)束后低位截肢率比較的Meta結(jié)果

Figure5Meta-analysis of the proportion of minor amputation after treatment between the two groups

圖6　各研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3　討論

HBO治療具有增加機(jī)體組織供氧，提高氧的彌散距離[29]、促進(jìn)新血管生成[30-31]、 增加抗生素殺菌能力[32]、促使神經(jīng)功能恢復(fù)[33]等作用。因此，HBO治療在理論上可以促進(jìn)DFU潰瘍愈合，但其能否作為一種常規(guī)治療方法以提高臨床療效仍未定論。

Kranke等曾分別于2004年[34]和2012年[35]發(fā)表過2篇只納入RCT的Meta分析，其得出的結(jié)論是：HBO聯(lián)合常規(guī)方法治療可提高DFU潰瘍的愈合率，但對(duì)高位和低位截肢率的影響尚不明確。鑒于Kranke等進(jìn)行Meta分析時(shí)納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格，筆者在進(jìn)行分析后制定了更加嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，檢索國(guó)內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)時(shí)將其納入的部分文獻(xiàn)排除，新納入了3篇我國(guó)學(xué)者發(fā)表的RCT，共包括238例患者。

本研究結(jié)果顯示，采用HBO聯(lián)合常規(guī)方法治療的試驗(yàn)組患者治療結(jié)束及6周后、1年后潰瘍愈合率均高于僅采用常規(guī)方法治療的對(duì)照組，并有效降低了DFU患者高位截肢率，但兩組患者低位截肢率無明顯差異。表明HBO治療DFU具有較好的臨床療效。

HBO治療可引起氧中毒，鼻竇、中耳或肺氣壓傷等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可誘發(fā)幽閉恐懼癥等。本研究結(jié)果顯示，納入的研究中僅有3個(gè)描述了HBO治療相關(guān)的不良反應(yīng)，共涉及5例，均為中耳氣壓傷，但損傷較輕。L?ndahl等[21]的研究報(bào)道了4例死亡患者，試驗(yàn)組出現(xiàn)的1例為女性，87歲，有嚴(yán)重的周圍血管疾病及神經(jīng)病變，伴心肌梗死、心臟衰竭病史，是由于患者伴隨病情較重造成的，也不完全除外與HBO治療有關(guān)。表明HBO是一種較為安全的治療DFU的方法。一般認(rèn)為HBO治療壓力不超過3.0 ATA，治療時(shí)間不大于2 h是安全的[36]。

Meta分析得出的結(jié)果是建立在納入研究的質(zhì)量基礎(chǔ)上的，本研究納入的8個(gè)研究中，因潰瘍Wagner分級(jí)不一致而無法進(jìn)一步分析，僅有2個(gè)研究[19，21]正確描述了隨機(jī)分配隱藏和盲法，其余6個(gè)研究[17-18，20，23-25]僅提及隨機(jī)而未描述隨機(jī)方法，可能造成選擇性偏倚；部分文獻(xiàn)隨訪數(shù)據(jù)缺失。因此，本研究得出的結(jié)論需客觀看待，需充分考慮現(xiàn)有研究局限性、方法學(xué)缺陷等并結(jié)合臨床實(shí)際，必要時(shí)結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。因此，有待進(jìn)一步檢索更多高質(zhì)量、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT，以期為HBO治療的臨床應(yīng)用提供更多更科學(xué)的證據(jù)。

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